CAR-T细胞疗法发展历程 - CAR-T细胞疗法从1992年Bruce Levine加入Carl June实验室开始研发，当时学术界普遍持怀疑态度[2] - 目前CAR-T已成为治疗血液类癌症的有效手段，并对实体瘤和自身免疫疾病展现治疗前景[2] - 市场规模预计从2024年的110亿美元增长至2034年的1900亿美元[2] 传统CAR-T疗法的局限性 - 制作流程繁琐：需提取T细胞、体外基因改造、扩增、冷冻保存和回输，全美仅约200家医疗中心可提供[3] - 治疗等待周期长达数周，费用高达50万美元/疗程[3][6] - 患者需先接受化疗清髓，导致部分患者无法接受治疗[3] in vivo CAR-T的创新突破 - 直接在体内改造T细胞生成CAR-T，省去体外流程，成本有望降低90%（从50万降至5万美元级别）[6] - 诺奖得主Drew Weissman创立的Capstan Therapeutics和Jennifer Doudna参与的Azalea Therapeutics等公司专注该领域[6] - 制药巨头通过投资/收购布局：诺华/辉瑞投资Capstan，阿斯利康10亿美元收购EsoBiotec[7] 技术实现路径 - 靶向递送技术是关键挑战，各公司采用不同方案： - Capstan使用抗体功能化脂质纳米颗粒（tLNP）[10] - Interius BioTherapeutics靶向CD7蛋白[10] - Umoja Biopharma修饰慢病毒载体靶向T细胞三受体[11] - RNA递送成为新方向：Capstan和Orna Therapeutics采用LNP递送mRNA/circRNA，避免基因组整合风险[15] 临床优势与挑战 - 优势： - 无需化疗预处理，降低感染风险并扩大适用人群[12] - 可能减轻细胞因子释放综合征（CRS）等副作用[12] - Myeloid Therapeutics已开展针对肺癌/乳腺癌等实体瘤的临床试验[16] - 挑战： - 慢病毒载体存在基因组随机整合致癌风险[13] - RNA递送需多次给药，疗效持续性待验证[15] 临床开发进展 - 全球至少8款in vivo CAR-T进入临床阶段，靶点涵盖CD19/BCMA/CD20等，适应症扩展至自身免疫病和实体瘤[17] - 关键临床管线包括： - EsoBiotec的BCMA靶向疗法（多发性骨髓瘤，I期）[17] - Capstan的CD19靶向疗法（自身免疫病，I期）[17] - Umoja的FR/CD22靶向疗法（骨肉瘤/淋巴瘤，I期）[17] - 2025-2026年将迎来更多临床数据披露[19]