T细胞恶性肿瘤治疗现状与挑战 - T细胞恶性肿瘤是一组异质性疾病的复发率和死亡率都很高其总体预后通常不佳特别是与B细胞恶性肿瘤相比[2] - 尽管化疗等现有策略对某些疾病亚型有益但对于复发或难治性疾病患者其疗效仍然有限[2] - 开发针对T细胞恶性肿瘤的创新疗法势在必行[2] CD5作为治疗靶点的潜力与局限 - CD5是恶性T细胞的特征性标志物几乎在所有正常T细胞上均有表达[2] - CD5在大多数T细胞恶性肿瘤中高度积累但在造血干细胞中不存在因此被认为是一个理想的治疗靶点[5] - 临床前研究表明CD5-CAR-T细胞在CD5阳性的T细胞急性淋巴细胞白血病模型中发挥了抗肿瘤作用[5] - CD5-CAR-T细胞因自身表达CD5导致自相残杀最终限制了扩增和疗效[5] - 敲除CAR-T细胞的CD5能够减少自相残杀但CD5在维持T细胞功能方面发挥关键作用其影响有待确认[5][6] - CD5-CAR-T细胞还会靶向正常T细胞导致意外的T细胞减少症[6] NK细胞疗法的优势与挑战 - 不表达CD5的自然杀伤细胞可能比基于T细胞的疗法具有更好的安全性[2] - NK细胞是先天免疫系统的重要组成部分能够识别并清除病毒感染细胞和肿瘤细胞[6] - NK细胞的过继转移是安全的不存在移植物抗宿主病的风险且除了CD7外NK细胞上未检测到T细胞恶性肿瘤的靶抗原[6] - CAR-NK细胞是治疗T细胞恶性肿瘤的一种有前景的方法同时避免了CAR-T细胞之间的相互杀伤[6] - 外周血来源的NK细胞难以进行基因编辑修饰且其寿命短抗肿瘤效力有限[6] - NK-92细胞已被用作CD5-CAR转导的替代细胞系并证明对CD5+恶性细胞有效但临床使用前必须进行辐照处理限制了其在体内的持久性[6] 新型三特异性NK细胞接合器的研发与优势 - 研究开发了一种基于纳米抗体的三特异性NK细胞接合器通过靶向CD5对CD5+恶性肿瘤细胞表现出更强的抗肿瘤效果[3][7] - 该接合器通过CD16a纳米抗体与高亲和力抗CD5抗体的特异性结合生成并在体外实验中证实了其抗肿瘤效力[7] - 研究进一步引入了IL-15Rα/IL-15经过修饰的三特异性NK细胞接合器对CD5+恶性肿瘤细胞表现出更强的抗肿瘤效果产生更多的细胞因子和趋化因子[7] - 在体内实验中三特异性NK细胞接合器通过增强NK细胞增殖表现出更强的细胞毒性作用[7] - 与CD5-CAR-T细胞相比这种三特异性NK细胞接合器可避免对正常T细胞产生脱靶毒性作用[3][7] - 该三特异性NK细胞接合器为T细胞恶性肿瘤提供了一种更安全且经济有效的免疫疗法[9]