文章核心观点 - 卢培龙课题组在线粒体DNA编辑工具的理性设计方面取得重要进展，成功开发出一种新型碱基编辑器，为解决线粒体基因编辑的精准性难题提供了创新性方案[1] 研究背景与行业痛点 - 线粒体基因组突变会引发多种罕见遗传病，如Leber遗传性视神经病变、线粒体肌病等，这类疾病临床缺乏有效治疗手段[1] - 线粒体独特的生理环境导致传统碱基编辑工具面临三大瓶颈：脱靶编辑风险高、对mtDNA的靶向特异性不足、编辑效率与精准度难以兼顾，严重制约了线粒体基因治疗的临床转化[1] 技术突破与设计策略 - 研究团队摒弃传统改造思路，开发了全新的计算设计方案，通过在DNA结合TALE结构域与胞嘧啶脱氨酶之间构建结构刚性界面，形成了统一的编辑模块TOD[3] - 该设计从分子层面严格限制脱氨酶的活性窗口，从源头减少非目标脱氨基作用，为超高精度编辑奠定结构基础[3] - 通过冷冻电镜解析TOD–DNA复合物结构，证实刚性界面的精准空间构象可有效约束脱氨酶作用范围，直接支撑了“最小化非预期编辑”的功能特性[3] - 为进一步强化特异性，团队开发了拆分型编辑系统DdCBE–TOD，该变体可显著降低脱靶编辑风险，实现近乎消除脱靶编辑的核心突破，彻底解决传统工具“核质交叉靶向”与旁观者编辑的双重痛点[3] 功能验证与临床潜力 - 该编辑系统成功构建了线粒体疾病小鼠模型，并在患者来源细胞中精准纠正了与MERRF综合征相关的致病突变，实现了单核苷酸级编辑精度[4] - 功能验证证实了该系统在疾病模型构建与致病突变修复中的双重应用价值，兼具靶向特异性与编辑有效性[4] 技术应用与推广 - 仪器信息网策划举办《分子生物学前沿技术与转化应用》系列网络研讨会，论文第一作者米黎助理研究员将带来题为《高精度线粒体DNA胞嘧啶碱基编辑器的计算设计》的专题报告[5] - 报告将介绍基于蛋白质从头设计开发高精准基因编辑工具的策略，以及设计的导向结构域如何使DdCBE-TOD几乎消除脱靶效应，并成功实现线粒体疾病模型构建及致病突变的单碱基修复[6]