公司信息 * 公司为4D Molecular Therapeutics (纳斯达克代码: FDMT) [1] * 会议核心内容是讨论其针对囊性纤维化(CF)的候选药物4D-710在ARROW试验中的I期中期数据 [2][4] 核心观点与论据 **1 候选药物4D-710的I期试验关键结果** * 药物耐受性良好 [4] * 通过两项已验证的互补终点测量，在长达一年的随访中显示出具有临床意义的肺功能改善 [4] * 通过已验证的囊性纤维化生活质量问卷(CFQ-R)，在长达一年的随访中显示出具有临床意义的呼吸相关改善 [4] * II期试验入组正在进行中，剂量为2.5E14载体基因组，这是I期试验中使用的**最低剂量** [4] * 首次展示了接受4D-710治疗的CF患者的配对活检数据，显示CFTR表达在1个月时强劲，并持续至少一年，保持在目标治疗范围内 [5][41] **2 4D-710的技术平台与设计优势** * 使用定向进化技术发明的A101新型AAV载体，具有穿透粘液、转导所有气道细胞类型和抵抗预先存在免疫力的特性 [7] * 通过FDA批准且常规使用的AeroEclipse II呼吸驱动雾化器给药，确保可靠且广泛的气道递送 [8] * 采用经过充分验证的CFTR转基因，在临床前模型中证明了纠正CF疾病表型的能力 [9] * 结合了下一代载体、功能性转基因和获批的雾化系统，旨在为CF患者提供潜在持久、可重复给药、不依赖变异的疾病修饰疗法 [9] **3 剂量探索与选择** * I期试验从1E15载体基因组剂量开始，耐受性良好 [10] * 剂量升至2E15载体基因组后，因转基因表达过高（出现在肺间质）以及一例相关的严重不良事件（后续已解决）而停止进一步研究 [11] * 随后探索了更低剂量：5E14和2.5E14载体基因组 [12] * 通过原位杂交(ISH)测量，队列4（2.5E14剂量）的平均阳性上皮细胞百分比达到10%-25%的目标范围 [17] * 免疫组化(IHC)数据显示，最低剂量（2.5E14）显示出正常的蛋白定位模式，间质染色极少，而最高剂量则出现异常染色模式 [18] * 综合安全性和活检数据，公司选择**2.5E14载体基因组**作为II期剂量 [19][38] **4 临床终点与测量方法** * **FEV1**：测量大气道功能，是临床试验的金标准和临床接受的主要终点，与生存率相关，但对早期或轻度疾病不敏感，变异性较大 [23][27][30] * **LCI**：通过多次呼吸冲洗法测量，反映小气道疾病，不依赖患者努力程度，对早期肺功能变化更敏感，变异性更小 [23][27][28] * **CFQ-R呼吸领域评分**：用于评估肺部症状对日常生活影响的已验证终点 [24] * 使用FEV1和LCI可以更全面地了解肺部健康和治疗效果 [28] * LCI已被EMA接受作为儿科研究的主要疗效终点，FDA也对此越来越开放 [50][54] * 在历史上，LCI已显示出比FEV1更强的捕捉治疗效果的能力，例如在高渗盐水交叉研究中，LCI在19名患者中显示出统计学显著改善，而FEV1则需要351名患者 [30] **5 I期临床活动数据总结** * 所有可用数据点显示，接受**2.5E14剂量**的患者比接受5E14剂量的患者有更大的改善 [34][38] * 展示了几个个体患者层面的数据，显示在LCI和CFQ-R评分方面有改善，部分患者的FEV1也有改善 [35][36][37] * 一名患者在用药后第8个月开始使用已获批的三联组合调节剂Trikafta，联合用药安全，且肺功能和呼吸症状评分保持在基线以上 [38] **6 未来计划与策略** * II期试验的重点是证明4D-710吸入能稳定和/或改善大气道疾病（通过FEV1测量）、小气道疾病（通过LCI测量）以及呼吸症状（通过CFQ-R评分） [39] * 计划在**2026年上半年**完成II期入组 [43] * 计划在**2026年下半年**分享全面的项目更新 [43] * 基于肺上皮细胞的自然更新，预计重复给药将是维持治疗效果的机会，正在收集更多配对活检数据以告知重复给药策略 [42][74] * 公司正在与FDA进行富有成效的互动，以确定III期试验设计，并可能探讨加速审批的路径 [50][75] * REACH自然史研究可作为未来基因疗法试验的外部对照组 [32][54] 其他重要内容 **1 囊性纤维化疾病背景与未满足需求** * 囊性纤维化是一种缩短寿命的遗传疾病，全球超过10万人患病，其中美国有4万人 [6] * 尽管调节剂改变了许多CF患者的病程，但仍有数万人没有有效的选择或无法完全从调节剂中受益 [6] * 对于无法使用调节剂的患者群体，即使疗效适中，能够稳定病情、减少住院和改善生活质量也将是巨大的获益 [62][63][70] **2 财务状况与合作** * 该项目目前由囊性纤维化基金会(CFF)全额资助至2026年下半年，对公司现金流没有影响 [60] * CFF最近进行了1100万美元的投资 [42] * 公司目前保留该项目的全球权益，对未来的合作持开放态度 [80] **3 安全性概况** * 不良事件通常与雾化治疗相关，在几分钟到约一周内缓解 [13] * 在5E14剂量组中有一例非肺部不良事件，可能与类固醇给药有关，而非4D-710 [14] * 第14天后，除一例短暂的1级（非常轻微）肝酶升高（完全在一个月内缓解）外，没有与4D-710相关的不良事件 [14] **4 关于终点的讨论与澄清** * 不同疗效指标（如转基因表达、LCI、FEV1）之间的反应并不总是100%相关，这在CF患者中很常见 [51] * 对于吸入疗法，不预期会影响汗液氯化物，因此不会测量该指标 [66] * II期试验的入组标准为FEV1在40%至小于100%之间，这是CF试验中使用的标准范围 [47][66]