行业与公司 * 纪要涉及的行业为针对神经退行性疾病的基因治疗行业 [1] * 涉及的公司包括 Mira、uniQure 和 Passage Bio [1] 核心观点与论据 **公司项目与技术平台** * Mira 是一家基因药物公司 专注于通过局部小剂量给药治疗遗传病和更大适应症 其优势在于安全性更高且生产成本低 [2] Mira 拥有从工艺开发到病毒载体生产的全套内部生产能力 并获得监管机构认可 [2] Mira 在帕金森病领域的项目不针对多巴胺 是首个拥有三项阳性研究且两项UPDRS研究对比假手术组呈阳性的疗法 [3] 通过AI技术分析20年数据 Mira 能在其二期双盲数据中展示其疗法改变了大脑生理机能和回路 显示出真正的疾病修饰潜力 [4][34] * uniQure 是基因组医学的早期先驱 曾参与赞助两个获批的AAV基因疗法 [6] 其主导项目是针对亨廷顿病的AMT-130 该疗法采用名为MyCure的平台 通过微RNA降解异常的信使RNA来抑制有毒蛋白 [7][8] 该疗法通过精准靶向输注至大脑深部结构 并利用实时MRI确认覆盖关键区域 [8] 在45名患者的三年级据中 显示出基于复合UHDRS的疾病进展减缓75% 且神经丝轻链低于基线 [9] 公司预计在第四季度召开pre-BLA会议 并在明年第一季度提交BLA [9] * Passage Bio 的技术源自宾夕法尼亚大学基因治疗项目 [14] 其主导临床项目针对带有GRN突变的前颞叶痴呆患者 通过颅内 magna 途径递送AAV1 补充不足的前颗粒体蛋白 [14] 已展示出高且持久的靶点参与度以及稳定血浆神经丝的能力 [14] 另有一个临床前亨廷顿病项目 靶向DNA损伤反应通路 将通过脑实质内给药 [15] **行业挑战与应对策略** * 基因治疗在神经退行性疾病领域面临的主要挑战包括药物递送和疾病进展缓慢导致的临床试验设计困难 [18][19][21] * 递送挑战在于如何将载体有效送达大脑关键区域 特别是需要高浓度药物的疾病如亨廷顿病 目前深度脑部注射是主要方法 但存在程序复杂性问题 跨越血脑屏障仍是远期目标 [18][38] * 疾病进展缓慢使得难以在短期内观察到临床变化 难以设计能检测缓慢衰退的临床研究 [19] 基因疗法作为一次性给药的优势在于可以进行长期随访 结合丰富的自然史数据 有助于阐明疗效 [20] * 应对异质性的策略包括利用AI技术（如Mira所采用的）从大量临床数据中剔除噪音 识别真实的生理变化 [25][26][34] 以及使用统计方法（如uniQure使用的倾向评分匹配）将患者与自然史数据库中的个体进行匹配 创建数字双胞胎以减少偏倚 [31][32] * Mira 提出一种新策略 即通过改变大脑回路来治疗神经退行性疾病 例如将特定核团中的谷氨酸转化为GABA 从而在恢复功能的同时减缓退化 这种方法可应用于帕金森病、神经病理性疼痛等多种疾病 [21][22][23][24] **安全性与监管考量** * 安全性是基因治疗的首要关注点 近期系统性给药的基因疗法出现患者死亡事件引发担忧 [35][37] * 局部给药、低剂量、使用特定血清型（如AAV2）被认为是提高安全性的关键因素 能显著降低全身暴露和炎症反应风险 [38][39][41][42] Passage Bio 指出其通过ICM给药的剂量比系统性给药低50-100倍 [39] Mira 强调其使用的AAV2剂量极低且不易移动 安全性良好 [41] * 监管机构（如FDA）对于罕见病、高未满足需求疾病的基因疗法展现出灵活性 愿意接受非传统试验设计、生物标志物和外部对照 [29][30][43][44][45][46] * 对于缓慢进展的神经退行性疾病 传统的随机对照双盲试验存在可行性、伦理和实践问题 例如对照组患者可能在研究期间病情进展而错失治疗机会 [47] 监管机构鼓励在提供确证性证据承诺的前提下 采用更灵活的路径 [46][48] 其他重要内容 **市场准入与商业化** * 基因疗法商业化面临的挑战包括治疗中心数量、具备资格进行特定注射程序的外科医生数量等 [52][54] * 若临床数据优异 医疗专业人员愿意接受培训 [54] Mira 的帕金森病疗法设计上与深部脑刺激术相似 已存在大量受过相关训练的外科医生 有助于快速推广 [55] uniQure 认为 只要有疗效数据支持 带有程序性元素的疗法可以成功建立必要的基础设施 [56] **技术合作与创新** * Mira 与来自UCL和Wellcome的AI公司合作 利用其大型医学模型分析临床试验数据 以增强主要终点的稳健性并获得FDA认可 [25][26][27]