电话会议纪要关键要点总结 涉及的行业与公司 * 行业：生物技术/生物制药，专注于靶向蛋白降解疗法，适应症包括肿瘤学（如CLL， NHL， Waldenstrom's macroglobulinemia）和炎症/免疫学（I&I）[1][2][3] * 公司：Nurix Therapeutics (NRIX)， 一家专注于开发靶向蛋白降解疗法的生物技术公司 [1] * 核心产品：Bexabrutadeg (BexDeg， 又名NX-5948)， 一款“同类最佳”的BTK降解剂 [2][3] * 合作伙伴：与Sanofi合作开发STAT6降解剂NX-3911， 与Gilead合作开发IRAK4降解剂 [2][3][103] 核心观点与论据 Bexabrutadeg (BexDeg) 的差异化优势与作用机制 * **高度选择性**：全球蛋白质组学分析显示，BexDeg仅降解BTK蛋白，未发现其他脱靶降解，这为其优异的安全性和疗效奠定了分子基础 [3][4] * **克服耐药突变**：在临床遇到的多种BTK抑制剂耐药突变中，BexDeg均能保持纳摩尔级别的细胞杀伤效力（图中显示为亮绿色），而其他抑制剂（包括Pirtobrutinib）对某些突变效力丧失高达1000-5000倍（图中显示为蓝色或红色）[4][5] * **同时消除激酶和支架功能**：降解BTK蛋白可同时阻断其激酶活性和作为信号蛋白的支架功能，这是抑制剂无法实现的优势，临床中已观察到对激酶失活突变患者有效 [6][7] * **催化作用机制**：一个BexDeg药物分子每小时可降解10，000个BTK蛋白，这种高效的催化作用是其与抑制剂（一对一结合）的根本药理学区别，有助于在保持安全性的同时实现高效力 [8] * **中枢神经系统（CNS）活性**：药物在脑脊液中的浓度与血浆中游离药物浓度相当（1：1），在原发性CNS淋巴瘤（PCNSL）和伴有CNS受累的CLL患者中观察到完全缓解和显著应答，可防止大脑成为肿瘤细胞的“避难所” [8][9][20][21] 临床数据总结（CLL和Waldenstrom's） * **CLL患者总体响应率高**：在1A期研究中，所有剂量组（50-600毫克）的总体响应率（ORR）为83%，中位无进展生存期（PFS）为22.1个月，中位缓解持续时间（DOR）为20个月 [10][32][33][34][35][36] * **患者群体高危、经多线治疗**：CLL研究共126名患者，中位既往治疗线数为3（1A期为4线），80%的患者既往接受过BTK和BCL-2抑制剂双重暴露，27%接受过非共价BTK抑制剂（如Pirtobrutinib）[17][23][24][56] * **600毫克剂量被确定为推荐2期剂量（RP2D）**：基于1b期随机部分（200毫克 vs 600毫克）的数据，600毫克剂量显示出更高的ORR和PFS趋势，且未增加毒性，该剂量已获FDA（根据Project Optimus）、EMA和MHRA批准 [35][36][38][52] * **安全性良好**：治疗相关不良事件（TRAEs）大多为1-2级，最常见的3级TRAE为中性粒细胞减少症，但未导致发热性并发症或真菌感染，无剂量限制性毒性（DLT）或治疗相关死亡，因毒性停药的患者比例很低 [17][25][26][27][28][29] * **对难治亚组有效**：在高危突变（如TP53， BTK突变）、CNS受累、双重暴露甚至三重暴露的患者亚组中均观察到响应，疾病控制率（DCR）达96%[31][32][33][37] * **Waldenstrom's 数据积极**：在31名Waldenstrom's巨球蛋白血症患者中，ORR为75%（主要疗效分析）至83%（探索性分析），主要缓解率（MRR）为60%-70%，包括CNS受累（Bing-Neel综合征）患者也观察到响应，安全性特征与CLL相似 [42][47][48][49][50] 临床开发计划与未来展望 * **启动关键试验**：已启动首个关键性2期试验（单臂），计划在2026年上半年启动随机对照3期试验（Daybreak 306）[10][11][53][54][58][59] * **试验设计**： * **2期单臂试验（Daybreak 201）**：针对三重暴露（共价BTKi， 非共价BTKi， BCL-2抑制剂）的CLL患者，使用600毫克剂量，主要终点为ORR [57][58] * **3期随机对照试验**：针对既往接受过BTKi治疗的患者（可能包括二线），约400名患者随机分配至BexDeg组或对照组（研究者选择的Pirtobrutinib或化学免疫疗法），主要终点为PFS，对照组患者进展后可交叉 [59][95][96] * **探索联合疗法**：计划在2026年启动1b/2期联合研究，探索BexDeg与Venetoclax（双重疗法）以及联合Rituxan或Obinutuzumab（三重疗法）的疗效，为未来前线治疗研究奠定基础 [60][61] * **拓展适应症**：计划在2026年中公布其他非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型（如DLBCL， 套细胞淋巴瘤， 滤泡性淋巴瘤）的数据，并探索在炎症/免疫性疾病（如多发性硬化症MS）中的应用 [11][12][63][103][104] 其他重要内容 财务状况与公司里程碑 * **现金状况**：近期完成2.5亿美元的后续发行，总现金储备超过6.5亿美元，现金跑道可支撑至2028年，为产品开发和管线推进提供充足资金 [104] * **2025年成就**：确定了600毫克RP2D，启动了Daybreak研究，在ASH上进行了数据展示，合作伙伴项目取得进展（Gilead的IRAK4降解剂， Sanofi的STAT6降解剂）[102][103] * **2026年展望**：预计将有来自1b期其他队列和NHL队列的新数据，BexDeg在I&I适应症的SAD-MAD研究结果，合作伙伴项目的阶段性成果（如Gilead的1期结果， Sanofi的IND申报）以及BexDeg在I&I的IND申报 [104][105] 专家观点与市场考量 * **真实世界患者代表性**：试验允许CNS受累患者入组，这更能代表临床实践中难治性B细胞淋巴瘤患者的真实情况，约5%的患者存在CNS受累 [20][21][22][23] * **与竞争产品的比较**：与目前最新的非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib（Bruin 321研究）相比，BexDeg在ORR（83% vs 65%）、中位DOR（20个月 vs 13.8个月）和中位PFS（22.1个月 vs 14个月）上均显示出优势，且患者群体治疗线数更多、更耐药 [56][65] * **临床响应迅速**：据研究者观察，患者通常在治疗开始后一周内即可观察到临床症状改善和淋巴结缩小，随后随着持续治疗，缓解程度逐渐加深 [73][74] * **治疗序列的思考**：随着更有效、耐受性更好的药物（如降解剂）出现，BTK抑制剂类药物的使用顺序和定位可能发生演变，可能影响现有治疗格局 [88][89] * **控制臂设计的灵活性**：公司承认3期试验的对照组设计（Pirtobrutinib或化学免疫疗法）可能会根据ASH会议后标准治疗的变化而调整，以确保与未来美国标准治疗的代表性一致 [96][97]