纪要涉及的行业或公司 * 公司为Nurix Therapeutics (NRIX) 一家专注于靶向蛋白降解疗法的生物技术公司 [1] * 行业为生物制药 特别是肿瘤学和自身免疫疾病领域的靶向蛋白降解剂开发 [2] 核心观点和论据 **关于靶向蛋白降解剂平台与BTK降解剂Bexabrutadeg** * 公司认为靶向蛋白降解剂是一个重要的新兴药物类别 其潜力至少与抗体药物相当 并具有口服给药的优势 [2][3] * 降解机制与抑制剂不同 能彻底清除靶蛋白（如BTK）及其所有功能（包括支架功能） 且作用具有催化性 一个药物分子每小时可降解多达10,000个靶蛋白 效力极高 [9][10] * Bexabrutadeg具有高选择性 全球蛋白质组学数据显示仅对BTK有显著降解作用 且能对抗所有已知的BTK抑制剂耐药突变 [11][12] * 药物能穿透血脑屏障 在原发性中枢神经系统淋巴瘤和累及中枢神经系统的CLL患者中观察到病灶完全缓解 [13] **关于Bexabrutadeg在CLL中的最新临床数据** * 在2025年ASH会议上公布的1A期数据显示 在平均接受过4线前期治疗的CLL患者中 客观缓解率高达83% 首次计算的中位无进展生存期为22.1个月 [4][13] * 淋巴结缩小数据显示 绝大多数患者有显著应答 且应答广泛存在于具有各种高风险分子特征和BTK耐药突变的患者中 [14] * 根据FDA的Optimus项目 确定了600毫克剂量为关键试验剂量 其安全性与所有较低剂量相当 未观察到剂量限制性毒性或系统性真菌感染 心房颤动发生率仅一例 与背景率相当 [5][17][18] * 在1B期随机队列中 600毫克剂量组的早期PFS数据趋势优于200毫克组 有望超过22个月 [19] **关于Bexabrutadeg的竞争定位与开发策略** * 与最近获批的非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib进行交叉试验对比 Bexabrutadeg在总体缓解率、中位缓解持续时间和中位PFS上均显示出优势 且是在治疗难度可能更大的患者群体中取得（中位治疗线数：4 vs 3）[20] * 约三分之一的患者曾对Pirtobrutinib治疗失败 但Bexabrutadeg仍能产生应答 在曾接受BCL2抑制剂治疗的患者中 缓解率为83% 而Pirtobrutinib报告为50% [21] * 已启动用于加速批准的关键2期Daybreak 201研究 目标招募约100名对Pirtobrutinib、共价BTK抑制剂和BCL2抑制剂均治疗失败的三重暴露患者 计划2026年底完成入组 2027年获得数据 [22][37] * 修改了3期确证性试验设计 将对照组从研究者选择方案改为与Pirtobrutinib头对头比较 旨在证明降解剂优于抑制剂 并可能改变肿瘤学治疗实践 [24][40] * 计划在2026年启动Bexabrutadeg的联合疗法试验 包括与Venetoclax的双药联合以及与Venetoclax和利妥昔单抗的三药联合 并探索前线治疗 [25][26] **关于市场机会与拓展计划** * CLL市场巨大 目前BTK抑制剂年销售额约125亿美元 其中CLL适应症约95亿美元 [27] * 计划将Bexabrutadeg拓展至非霍奇金淋巴瘤 在Waldenström巨球蛋白血症中已观察到83%-85%的ORR [27] * 正在开发用于自身免疫疾病的新制剂 将探索更低剂量 目标适应症包括多发性硬化症、皮肤病学应用以及非恶性血液疾病如ITP和AIHA [28][44] * 公司认为降解机制在自身免疫疾病中也可能优于抑制剂 因为能靶向支架功能这一重要信号功能 [45] **关于合作管线与财务状况** * 与Gilead合作的IRAK4降解剂正在进行针对自身免疫疾病的1期SAD/MAD研究 预计2026年获得数据 [5][29] * 与Sanofi合作的STAT6降解剂NX-3911处于IND申报准备阶段 预计Sanofi将在2026年提交IND 公司保留在美国的50/50成本利润分摊的选择权 [6][29] * 公司财务状况强劲 通过后续发行募集了2.5亿美元 并从合作伙伴处获得4700万美元里程碑付款 现金和投资约6.5亿美元 [6] 其他重要内容 **关于公司整体风险与前景** * 公司认为其肿瘤学项目风险已显著降低 CLL项目已具备同类最佳潜力 问题已从“是否有风险”转变为“能有多好” [32] * 对于早期肿瘤学化合物NX-1607 有望在实体瘤中进一步降低风险 [33] * 降解模式的有效性已得到验证 从根本上改变了公司的风险状况 [33] **关于行业反馈与认知** * 在ASH会议上 医生和机构反馈认为Bexabrutadeg具有潜在的同类最佳特征 且降解机制本身将在CLL和B细胞恶性肿瘤中扮演重要角色 [35] * 对于CLL领域下一步的主要创新 业界共识可能是降解剂 [35] **关于竞争格局** * 针对BayOne的竞争性BTK降解剂 公司认为自身药物具有关键差异：通过全球蛋白质组学验证的卓越选择性 以及在细胞降解试验中高出20倍的效力 [42] * 两家公司均显示出高缓解率 这共同证实了该领域的真实机会 [43] * 针对STAT6降解剂 公司认为市场空间巨大 并非赢家通吃 将会有多个成功者 公司旨在与Sanofi合作开发出同类最佳的NX-3911 [48][49]

电话会议纪要关键要点总结 涉及的行业与公司 * 行业：生物技术/生物制药，专注于靶向蛋白降解疗法，适应症包括肿瘤学（如CLL， NHL， Waldenstrom's macroglobulinemia）和炎症/免疫学（I&I）[1][2][3] * 公司：Nurix Therapeutics (NRIX)， 一家专注于开发靶向蛋白降解疗法的生物技术公司 [1] * 核心产品：Bexabrutadeg (BexDeg， 又名NX-5948)， 一款“同类最佳”的BTK降解剂 [2][3] * 合作伙伴：与Sanofi合作开发STAT6降解剂NX-3911， 与Gilead合作开发IRAK4降解剂 [2][3][103] 核心观点与论据 Bexabrutadeg (BexDeg) 的差异化优势与作用机制 * **高度选择性**：全球蛋白质组学分析显示，BexDeg仅降解BTK蛋白，未发现其他脱靶降解，这为其优异的安全性和疗效奠定了分子基础 [3][4] * **克服耐药突变**：在临床遇到的多种BTK抑制剂耐药突变中，BexDeg均能保持纳摩尔级别的细胞杀伤效力（图中显示为亮绿色），而其他抑制剂（包括Pirtobrutinib）对某些突变效力丧失高达1000-5000倍（图中显示为蓝色或红色）[4][5] * **同时消除激酶和支架功能**：降解BTK蛋白可同时阻断其激酶活性和作为信号蛋白的支架功能，这是抑制剂无法实现的优势，临床中已观察到对激酶失活突变患者有效 [6][7] * **催化作用机制**：一个BexDeg药物分子每小时可降解10，000个BTK蛋白，这种高效的催化作用是其与抑制剂（一对一结合）的根本药理学区别，有助于在保持安全性的同时实现高效力 [8] * **中枢神经系统（CNS）活性**：药物在脑脊液中的浓度与血浆中游离药物浓度相当（1：1），在原发性CNS淋巴瘤（PCNSL）和伴有CNS受累的CLL患者中观察到完全缓解和显著应答，可防止大脑成为肿瘤细胞的“避难所” [8][9][20][21] 临床数据总结（CLL和Waldenstrom's） * **CLL患者总体响应率高**：在1A期研究中，所有剂量组（50-600毫克）的总体响应率（ORR）为83%，中位无进展生存期（PFS）为22.1个月，中位缓解持续时间（DOR）为20个月 [10][32][33][34][35][36] * **患者群体高危、经多线治疗**：CLL研究共126名患者，中位既往治疗线数为3（1A期为4线），80%的患者既往接受过BTK和BCL-2抑制剂双重暴露，27%接受过非共价BTK抑制剂（如Pirtobrutinib）[17][23][24][56] * **600毫克剂量被确定为推荐2期剂量（RP2D）**：基于1b期随机部分（200毫克 vs 600毫克）的数据，600毫克剂量显示出更高的ORR和PFS趋势，且未增加毒性，该剂量已获FDA（根据Project Optimus）、EMA和MHRA批准 [35][36][38][52] * **安全性良好**：治疗相关不良事件（TRAEs）大多为1-2级，最常见的3级TRAE为中性粒细胞减少症，但未导致发热性并发症或真菌感染，无剂量限制性毒性（DLT）或治疗相关死亡，因毒性停药的患者比例很低 [17][25][26][27][28][29] * **对难治亚组有效**：在高危突变（如TP53， BTK突变）、CNS受累、双重暴露甚至三重暴露的患者亚组中均观察到响应，疾病控制率（DCR）达96%[31][32][33][37] * **Waldenstrom's 数据积极**：在31名Waldenstrom's巨球蛋白血症患者中，ORR为75%（主要疗效分析）至83%（探索性分析），主要缓解率（MRR）为60%-70%，包括CNS受累（Bing-Neel综合征）患者也观察到响应，安全性特征与CLL相似 [42][47][48][49][50] 临床开发计划与未来展望 * **启动关键试验**：已启动首个关键性2期试验（单臂），计划在2026年上半年启动随机对照3期试验（Daybreak 306）[10][11][53][54][58][59] * **试验设计**： * **2期单臂试验（Daybreak 201）**：针对三重暴露（共价BTKi， 非共价BTKi， BCL-2抑制剂）的CLL患者，使用600毫克剂量，主要终点为ORR [57][58] * **3期随机对照试验**：针对既往接受过BTKi治疗的患者（可能包括二线），约400名患者随机分配至BexDeg组或对照组（研究者选择的Pirtobrutinib或化学免疫疗法），主要终点为PFS，对照组患者进展后可交叉 [59][95][96] * **探索联合疗法**：计划在2026年启动1b/2期联合研究，探索BexDeg与Venetoclax（双重疗法）以及联合Rituxan或Obinutuzumab（三重疗法）的疗效，为未来前线治疗研究奠定基础 [60][61] * **拓展适应症**：计划在2026年中公布其他非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型（如DLBCL， 套细胞淋巴瘤， 滤泡性淋巴瘤）的数据，并探索在炎症/免疫性疾病（如多发性硬化症MS）中的应用 [11][12][63][103][104] 其他重要内容 财务状况与公司里程碑 * **现金状况**：近期完成2.5亿美元的后续发行，总现金储备超过6.5亿美元，现金跑道可支撑至2028年，为产品开发和管线推进提供充足资金 [104] * **2025年成就**：确定了600毫克RP2D，启动了Daybreak研究，在ASH上进行了数据展示，合作伙伴项目取得进展（Gilead的IRAK4降解剂， Sanofi的STAT6降解剂）[102][103] * **2026年展望**：预计将有来自1b期其他队列和NHL队列的新数据，BexDeg在I&I适应症的SAD-MAD研究结果，合作伙伴项目的阶段性成果（如Gilead的1期结果， Sanofi的IND申报）以及BexDeg在I&I的IND申报 [104][105] 专家观点与市场考量 * **真实世界患者代表性**：试验允许CNS受累患者入组，这更能代表临床实践中难治性B细胞淋巴瘤患者的真实情况，约5%的患者存在CNS受累 [20][21][22][23] * **与竞争产品的比较**：与目前最新的非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib（Bruin 321研究）相比，BexDeg在ORR（83% vs 65%）、中位DOR（20个月 vs 13.8个月）和中位PFS（22.1个月 vs 14个月）上均显示出优势，且患者群体治疗线数更多、更耐药 [56][65] * **临床响应迅速**：据研究者观察，患者通常在治疗开始后一周内即可观察到临床症状改善和淋巴结缩小，随后随着持续治疗，缓解程度逐渐加深 [73][74] * **治疗序列的思考**：随着更有效、耐受性更好的药物（如降解剂）出现，BTK抑制剂类药物的使用顺序和定位可能发生演变，可能影响现有治疗格局 [88][89] * **控制臂设计的灵活性**：公司承认3期试验的对照组设计（Pirtobrutinib或化学免疫疗法）可能会根据ASH会议后标准治疗的变化而调整，以确保与未来美国标准治疗的代表性一致 [96][97]