文章核心观点 - CRISPR Therapeutics公司公布了其新型SyNTase基因编辑平台治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的临床前数据，数据显示候选药物CTX460具有成为同类最佳（best-in-class）疗法的潜力 [1][4][6] 临床前数据亮点 - 在AATD疾病模型中，单次给药CTX460实现了超过90%的mRNA校正，总AAT水平增加超过5倍，血清中功能性M-AAT与突变型Z-AAT的比例超过99% [1][5] - 单次给药CTX460在低至0.1 mg/kg的剂量下即可在肝细胞中达到接近饱和的基因编辑效果，并在0.5 mg/kg的临床相关剂量下实现高效mRNA校正 [5] - 基因编辑效果在大鼠和小鼠模型中分别持续了长达7周和9周，显示出持久的效应 [5] 项目进展与平台意义 - CTX460是首个从SyNTase编辑平台诞生的研究候选药物，公司预计将在2026年中期启动其临床试验 [1] - 这些数据为利用SyNTase编辑平台治疗AATD的根本病因提供了临床前概念验证，并支持该平台用于治疗罕见病和常见病的潜力 [1][6] 疾病背景与未满足需求 - AATD是一种遗传性疾病，主要由SERPINA1基因的Z等位基因突变引起，导致功能性AAT蛋白缺乏，使肺部易患肺气肿等严重疾病，同时突变Z-AAT蛋白在肝脏积聚可导致纤维化和肝硬化 [2][3] - 严重AATD患者（ZZ基因型）的血清AAT水平约为5-6 mM，远低于正常水平（>20 mM），当前标准疗法为每周静脉输注功能性AAT蛋白，但无法解决根本的遗传病因 [3]