财务数据和关键指标变化 - 公司季度末现金及现金等价物为2.16亿美元 [51] 各条业务线数据和关键指标变化 - 弗里德赖希共济失调项目DT216P2已完成单剂量研究 正在进行II期多剂量递增研究 [19][24] - 福克斯角膜内皮营养不良项目DT168已完成I期健康志愿者研究 正在探索生物标志物和临床终点 [37][44][45] - 强直性肌营养不良1型项目计划在今年内选定开发候选分子 [48] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于开发GeneTAC小分子平台 通过上调或下调单个基因表达来治疗单基因疾病 [2] - 该平台技术优势在于小分子可自然进入细胞和细胞核 广泛分布于多种器官 包括中枢神经系统和心脏等靶器官 [12] - 在弗里德赖希共济失调领域 公司认为现有获批疗法Skyclaris并未针对疾病根本原因 针对根本原因的治疗有望为患者创造巨大价值 [31] - 在强直性肌营养不良领域 公司认为其候选分子具有成为同类最佳潜力 因其作用机制更上游 药理作用更深入 且对突变等位基因具有选择性 并可能采用皮下给药 [49][50] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 在弗里德赖希共济失调领域 管理层注意到FDA对该领域未满足需求的理解 以及可能接受替代终点用于注册的开放性 [28] - 在福克斯角膜内皮营养不良领域 管理层指出任何能够延缓或阻止疾病进展的疗法都将受到欢迎 [46] 其他重要信息 - 弗里德赖希共济失调患者体内frataxin蛋白水平约为野生型的20%至25% 而携带者水平约为50%且无临床表现 表明存在一定的储备能力 [8][9] - 弗里德赖希共济失调项目DT216P2的新制剂解决了早期制剂暴露时间短和注射部位血栓性静脉炎的问题 [16][17][19][20] - 福克斯角膜内皮营养不良在美国约有200万确诊患者 目前尚无疾病修饰疗法 晚期治疗手段为角膜移植手术 [33][34] 问答环节所有的提问和回答 问题: GeneTAC平台如何实现基因选择性 - 主要驱动因素是分子识别特定DNA序列的能力 例如在弗里德赖希共济失调中靶向长的GAA重复序列 突变等位基因上的更多结合位点有助于分子定位 [5] 问题: 对弗里德赖希共济失调中frataxin表达水平的了解 - 文献报道携带者的frataxin表达水平约为正常水平的一半 但无临床表现 患者平均水平约为野生型的20%至25% [8][9] 问题: 小分子是否能解决弗里德赖希共济失调的所有方面 - 小分子可自然进入细胞和细胞核 广泛分布于多种器官 包括神经和心脏等所有靶器官 [12] 问题: 是否能测量脑脊液药物浓度以及DT216项目进展 - 不测量脑脊液药物浓度 药物更倾向于分布到组织 临床前研究显示全身给药后中枢神经系统暴露量足以驱动药理学效应 [14] - DT216早期临床研究显示能上调frataxin表达 但存在制剂问题 新制剂DT216P2已解决药代动力学和注射部位反应问题 [16][17][19] 问题: frataxin蛋白的半衰期以及其对给药策略的影响 - 文献报道frataxin蛋白半衰期较长 可能为数天至两周 因此目标治疗周期约为12周以达到稳态 [22][23] 问题: 弗里德赖希共济失调项目的下一步计划 - 目前正在进行II期RESTORE FA试验 探索多剂量递增 预计明年分析12周数据 [24] 问题: 探索的剂量范围以及与旧制剂的比较 - 已公布约40毫克剂量的早期药代动力学数据 显示相对于旧制剂有更好的暴露 正在探索静脉和皮下给药途径 [25][26][27] 问题: 注册试验需要向FDA提交哪些数据 - 当前重点是生成恢复内源性frataxin的数据 正在关注其他赞助方与FDA的沟通 认为FDA理解未满足需求并可能接受替代终点 [28] 问题: 注册策略更关注心脏症状还是神经症状 - 有机会观察多种潜在影响 当前重点是观察能实现何种程度的frataxin恢复 [29] 问题: 该机制是否与基因疗法互补 - 目标是增加内源性frataxin 希望通过对患者自身细胞 under natural regulatory control 来满足需求 但也可能存在与其他疗法互补的场景 [30] 问题: 福克斯角膜内皮营养不良项目DT168的近期I期数据和下一步计划 - I期研究证实了眼药水的耐受性和安全性 下一步计划是在患者角膜中验证其能影响作为生物标志物的剪接事件 研究设计为对即将接受角膜移植的患者进行约一个月的治疗 [37][38][39] 问题: 缺乏基线数据如何解释结果 - 拥有未治疗个体和未受影响个体的剪接数据 可以比较治疗后的效果是否更接近未受影响个体 [41] 问题: 数据的变异性及所需样本量 - 已公布的数据显示受影响和未受影响个体的剪接水平有良好区分 初始探索性研究计划纳入数十名个体 [42][43] 问题: 注册试验可能考虑的终点 - 正在进行一项观察性研究 评估视觉质量测量 角膜水肿测量和成像终点 以期为注册试验选择终点 [44][45] 问题: 强直性肌营养不良1型项目的开发候选选择时间表 - 预计在今年内选定开发候选分子 随后将能预测进入临床和获得临床数据的路径 [48] 问题: 相对于已进入III期的疗法 该项目的定位思考 - 有多个机会成为同类最佳 包括作用机制更上游 药理作用更深入 对突变等位基因的选择性 广泛的组织分布 以及可能的皮下给药 [49][50] 问题: 公司是否有足够资源推进所有项目 是否需要合作 - 公司认为拥有足够资金来执行项目 并有望在其中一个项目上达到临床概念验证 [51]

纪要涉及的公司 Design Therapeutics (DSGN) 纪要提到的核心观点和论据 - **核心业务**：公司开创了一类新型小分子基因组药物，可调节基因组中单个基因的转录，专注于四种严重单基因疾病的研究[2] - **项目进展** - **Friedreich共济失调（FA）**：公司目标是提高患者内源性frataxin水平，此前药物DT216已证明可增加frataxin表达，现正进行新药DT216P2的临床研究，预计2026年获得frataxin数据；目前已开展RESTORE FA开放标签III期多次递增剂量临床试验，首名患者已给药且无不良事件，不过美国IND申请因非临床缺陷被临床搁置，公司期待与FDA解决该问题[4][16][18] - **Fuchs内皮角膜营养不良（FECD）**：DT168项目在健康志愿者的I期试验中表现出良好耐受性，计划今年下半年启动II期概念验证生物标志物试验，预计2026年出结果；公司已将DT168制成眼药水，完成首例人体研究，结果显示眼药水耐受性良好，无严重不良事件，全身暴露低于定量限[5][23][25] - **肌强直性营养不良1型（DM1）**：公司设计的化合物可选择性降低突变DMPK，有望成为同类最佳，预计今年宣布DC[5] - **亨廷顿病**：公司设计的小分子候选药物可选择性降低突变亨廷顿蛋白，具有潜在的同类最佳特征[6] - **技术原理** - **FA治疗分子作用机制**：GeneTAC分子是双功能小分子，一端靶向双链DNA，另一端招募转录延伸复合物，护送RNA聚合酶通过GAA重复序列，促进frataxin正常表达，且GAA重复序列位于内含子中会被自然剪接掉，基因可产生正常mRNA和蛋白质[9][10][11] - **其他疾病治疗策略**：对于Fuchs和亨廷顿病等疾病，公司设计的小分子可特异性靶向重复突变，降低毒性功能获得性等位基因的表达，同时不影响野生型等位基因的表达[11][12] - **财务状况**：第一季度末公司现金约2.29亿美元，按照当前运营计划，资金可支撑到2029年，有望在多达四个项目中产生临床概念验证数据[26] 其他重要但是可能被忽略的内容 - **FA旧药问题及新药改进**：此前药物DT216存在注射部位血栓性静脉炎和暴露持续时间短的问题，新药DT216P2采用新的专有赋形剂，解决了这些问题，在非人类灵长类动物中显示出更长的暴露时间，且非临床研究未观察到注射部位血栓性静脉炎[12][14][15] - **FECD疾病情况**：美国约有200万例确诊病例，每年约1.8 - 3万例需要进行角膜移植或角膜成形术，主要由TCF4基因中的CTG重复扩增引起[19] - **FECD生物标志物**：公司通过对FECD患者和健康供体的角膜内皮细胞进行分析，发现了可测量的差异，这种检测方法有望首次在FECD领域用作生物标志物，支持开展生物标志物疗效研究[23][24]