公司核心动态 - 临床阶段精准肿瘤学公司Prelude Therapeutics宣布其两项临床前研究摘要被接受在第67届美国血液学会年会上进行口头报告[1] - 两项研究分别涉及新型JAK2V617F突变选择性抑制剂项目和首创的CALR靶向降解抗体偶联物发现项目[1][2] JAK2V617F突变选择性抑制剂项目 - 研究团队在发现首个结合到JH2“深口袋”的分子方面取得突破，该口袋是V617F突变所在位置[2] - 这些化合物在骨髓增生性肿瘤的多个临床前模型中展示了突变特异性抑制效果[2][6] - 在JAK2VF依赖性小鼠模型中，抑制剂治疗导致白细胞、血小板和脾脏大小恢复正常，且未引起血细胞减少或其他不良反应[3] - 对祖细胞群的分析显示，JAK2VF干细胞增殖选择性减少，这是MPN发病的关键因素，且对WT细胞无影响[3] - JAK2V617F是大多数MPN患者疾病进展的主要驱动突变，影响约95%的真性红细胞增多症患者、60%的原发性血小板增多症患者和55%的骨髓纤维化患者[6] CALR靶向降解抗体偶联物项目 - 开发了一种新型DAC，旨在选择性结合突变CALR并递送高效力的CDK9降解剂有效载荷[2][4] - CALR突变发现于20-30%的MPN患者中，并仅在突变细胞中导致CALR表面表达，使突变CALR成为DAC的有希望靶点[4] - 突变CALR是一种在恶性髓系细胞表面呈现的新抗原，发现于约25-35%的骨髓纤维化和原发性血小板增多症患者中[7] - 所得的CALR x CDK9 DAC选择性结合并内化于CALR突变细胞，选择性消除CALR突变MPN祖细胞，同时不伤害健康供体的CD34+干细胞[4] 学术会议展示详情 - JAK2抑制剂研究口头报告标题：发现和临床前表征具有骨髓增生性肿瘤疾病修饰潜力的口服生物可利用JAK2V617F突变选择性JH2抑制剂，报告人Bhagwat博士，时间12月6日上午10:15[3] - CALR DAC研究口头报告标题：发现用于治疗CALR突变MPN的首创CALR靶向精准ADC递送CDK9降解剂有效载荷，报告人Fultang博士，时间12月6日上午10:45[4] - 两场报告均在同一会议环节“631 骨髓增生性综合征和慢性髓系白血病：基础与转化：MPN中的精准靶向”中进行[3][4]