财务数据和关键指标变化 - 截至2024年底公司现金为3.32亿美元，潜在未来里程碑付款达82亿美元，合作伙伴关系为公司带来非稀释性收入，有望继续显著提升公司利润 [9][10] - 公司有29亿美元的开发里程碑，若加上生物资金总额超80亿美元，这些里程碑或能延长公司现金跑道至2027年年中之后，且未计入现有指引，属于额外利好 [28] 各条业务线数据和关键指标变化 基因治疗业务 - 公司管线有4个全资和13个合作项目，已开始产生临床数据，未来几年有更多机会产生数据，尤其看好针对tau的两个全资项目 [8] - SOD1基因沉默疗法项目因有效载荷未达目标，退回研究阶段；tau沉默基因疗法VY1706进入IND启用研究，预计2026年提交IND申请 [14][15] 抗体业务 - 抗tau抗体VY7523在单剂量递增研究中表现良好，无严重不良事件，脑脊液与血清比例为0.3%，与其他获批治疗阿尔茨海默病的单克隆抗体一致；已启动多剂量递增研究，预计2026年下半年获得初始tau PET数据 [17] 各个市场数据和关键指标变化 无 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于打造多模式神经治疗公司，虽基因治疗领域有挫折，但仍有可能创造为患者和投资者带来价值的基因疗法，如Zolgensma获批证明了这一点 [11] - 公司有两个中枢神经系统（CNS）递送平台，TRACER衣壳平台用于静脉注射、CNS靶向基因疗法，ALPL非病毒载体也在产生数据，预计今年晚些时候分享 [9] - 公司合作是重要非稀释性收入来源，有额外合作机会，开放新合作业务 [9][10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对公司前景乐观，管线项目有临床数据产生机会，尤其tau项目有潜力，合作将继续为公司盈利做贡献 [8][9] - 虽基因治疗领域有挫折，但仍可创造有价值的基因疗法，公司将继续推进相关项目 [11] 其他重要信息 - 2024年第四季度，UCB的bepranemab首次证明抗tau抗体可影响人类大脑中tau积累，可能与临床获益相关，虽研究未达主要终点，但公司团队对自身抗tau抗体更有信心 [17] - 今年有多个第三方数据机会提升tau领域热度，如默克预计年中公布抗体数据，ADP D、AAIC、CTAD会议也值得关注 [18] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：ADPD会议前，tau领域有哪些值得关注的信息，以及合作项目的情况 - 回答：ADPD会议希望看到bepranemab的PK/PD数据、tau传播减少与临床相关效应的关系、更有效的亚组信息；其他公司也开始分享抗tau项目数据。公司有29亿美元开发里程碑，超80亿美元生物资金，这些未计入现金跑道指引，是额外利好 [22][23][28] 问题2：tau基因沉默IND申请前需完成什么，ALPL载体适用情况及推进时间 - 回答：需完成GLP毒性研究，确保有治疗窗口。ALPL载体可用于多种疾病和靶点，能运输蛋白质、抗体、寡核苷酸等，有望今年分享早期数据 [35][37][40] 问题3：tau沉默与靶向抗体的区别，以及Biogen数据对两者结合的看法，如何建立人类概念验证 - 回答：tau沉默疗法用第二代TRACER衣壳，静脉注射一次，可更广泛降低tau，与抗体作用机制不同；Biogen数据预计2026年第三季度公布，公司项目也预计2026年有IND。Friedreich共济失调和GBA项目与Neurocrine合作，有望建立人类概念验证 [45][47][52] 问题4：tau两种疗法临床前研究的差异，多剂量递增（MAD）研究设计受bepranemab结果的影响 - 回答：tau抗体在特定表位模型中有效，tau沉默疗法不依赖特定表位，两者作用机制有异同。MAD研究可确定PET信号，研究人群考虑了bepranemab研究中低tau和APOE状态的因素 [63][64][68] 问题5：非病毒载体ALPL的可插拔性，以及今年晚些时候的临床前数据情况 - 回答：可能具有可插拔性，但未来或根据疾病和靶点选择合适载体。预计展示动物体内数据，与TFR载体比较，展示多种有效载荷 [79][81][82] 问题6：SOD1项目中，如何确定神经毒性与衣壳无关 - 回答：一是不良事件发生时间与衣壳清除时间不符，更符合有效载荷表达时间；二是相同衣壳用于其他构建体无不良事件 [90][91][92] 问题7：第三方数据对公司项目的影响，关注哪些数据 - 回答：关注J&J明年的抗体研究数据，以及Biogen的tau沉默数据；还关注表位是否重要、是否针对病理性tau等问题 [100][101][103] 问题8：tau沉默项目目标mRNA敲低水平，重要脑区，以及适应症选择 - 回答：目标敲低水平为50% - 73%，关键脑区是大脑皮层；若不合作，可能先考虑阿尔茨海默病，因其对tau研究更成熟，生物标志物工具更完善 [111][114][118] 问题9：VY7523单剂量递增数据对多剂量递增研究剂量和频率选择的影响，研究设计的差异化，以及现金跑道与投资平衡 - 回答：单剂量递增数据让公司有信心推进多剂量递增研究剂量，目标是测试抗体对病理性tau传播的影响；研究设计旨在寻找tau PET信号，与其他抗体比较；公司会谨慎对待缩短现金跑道的交易，开放各类有意义的合作 [126][128][132] 问题10：多剂量递增研究启动是否早于预期，tau沉默项目是否会比抗体项目更有前景 - 回答：研究启动早于指引，反映临床团队执行能力；两种方法各有潜力，需根据数据做决策，阿尔茨海默病复杂，医生和患者需要多种治疗选择 [138][140][142] 问题11：TfR脑载体的局限性，tau抗体与Merck抗体比较，以及tau抗体效应功能 - 回答：TfR载体有血液学不良事件，人类对其功能丧失突变耐受性低，而对ALPL耐受性较高；未分享与Merck抗体比较数据；公司抗体采用IgG4，证据显示消除效应功能可降低神经炎症风险 [149][150][156] 问题12：外部项目需看到什么结果会对公司抗tau抗体项目做决策，内部结果可能是什么样 - 回答：关注tau PET成像对CDR总和框的影响，若低于约30%的影响，可能无临床意义；目前tau抗体研究处于早期，获取相关数据需时间 [160][162][163]