纪要涉及的公司 Pliant Therapeutics (PLRX) 纪要提到的核心观点和论据 公司业务与平台 - 公司专注于开发纤维化疾病的新型疗法，拥有行业领先的纤维化平台，基于抑制整合素介导的TGF - beta激活 [2][3] - 从该平台开发出多种药物，安全且主要项目有明确抗纤维化效果 [3] 公司药物管线 1. **Bexotogast（PLN74809）** - 目前处于IPF和PSC的2A期试验，2022年夏季数据显示，该药物在3个月治疗期内耐受性良好，对FEC和多种纤维化生物标志物有明显影响 [3][4] - 2023年预期里程碑：一季度初公布320毫克剂量12周中期数据；二季度公布该队列24周以上最终数据；INTEGRIS PSC研究预计三季度公布40、80和160毫克剂量的顶线数据；2023年年中预计启动IPF的2b期试验 [7] - 与现有获批IPF治疗药物相比，具有四大优势：直接抗纤维化作用机制；单药和与获批方案联合治疗均有效；每日一次口服给药；安全性和耐受性好，无GI副作用 [10][11][12] - 作用机制是阻断αVβ1和β6这两种在纤维化组织中选择性上调的整合素与潜伏TGF - beta的相互作用，从而阻断TGF - beta激活，减少促纤维化基因和纤维化，且不影响全身TGF - beta信号传导 [12][13][14] - 2A期研究数据：治疗12周耐受性良好，不良事件多为轻度或中度；使FVC下降减少80%，在有或无标准治疗情况下效果均明显；对多种纤维化影像和血清标志物有类似治疗效果；起效快，4周时曲线分离；在减少FVC预测百分比下降超10%的患者比例上有明显剂量反应 [22][23][24][26] 2. **PLN101095** - 去年底提交IND，是潜在的首创选择性整合素小分子抑制剂，用于解决免疫检查点抑制剂耐药问题 [4] - 预计本月底获批，3月或4月开始人体试验 [35] - 可重新平衡TGF - beta与干扰素γ的基因特征，使肿瘤对anti - PD - one重新敏感；在多种PD - one耐药肿瘤模型中有活性，与anti - PD - one联用可显著减少肿瘤生长、增加生存时间 [36][37][38] 3. **PLN101325** - 是一种肌肉层粘连蛋白结合整合素α7β1的变构激活剂，针对肌肉疾病（如肌肉萎缩症）和肌肉纤维化 [5][6] - 预计今年底提交IND申请 [6] 4. **PLN1474** - 由诺华拥有，通过抑制αVβ1治疗NASH相关肝纤维化 [6] - 将进入2期测试，由诺华进行 [6] 财务状况 - 第三季度末资产负债表上有3.6亿美元现金，包括与诺华合作的非稀释资金以及去年夏天因积极数据推动的2.3亿美元后续融资 [5] IPF市场与Bexotogast优势 - 当前IPF商业格局由Asbriet和OFAV主导，2020年仅这两种药物收入就超30亿美元且仍在增长，但Asbriet在2022年已仿制药化，OFAV预计2025年在美国失去市场独占权 [8][9] - 现有获批治疗方案仅能缓慢或适度减缓IPF进展，无改善患者生活质量或生存获益，且有显著耐受性问题（如GI副作用） [9][10] - Bexotogast提供了更优治疗选择，具有抗纤维化作用机制、单药和联合治疗均有效、每日一次给药、安全性和耐受性好等特点 [10][11][12] 药物安全性 - 非临床毒性研究显示，所有化合物无系统性TGF - beta阻断相关毒性，如无心脏毒性、特定皮肤癌、出血等典型毒性 [16] - 在长达9个月的猴子和6个月的小鼠重复毒性研究中无异常发现，最高测试剂量未设NOAEL，无需在NDA前进行额外重复剂量毒性试验 [17] - 安全药理学、基因毒性、生殖毒性研究均无异常发现，至今已对超600名人类参与者（患者和健康志愿者）给药，暂无安全担忧 [18] 剂量相关问题 - 对于320毫克剂量，从FVC预测百分比下降超10%来看有剂量反应趋势，但平均FVC变化从80毫克到160毫克不明显，可能是FVC本身变异性大，需要更多患者和更长时间确认剂量反应 [41][43][44] - 期望320毫克剂量效果与80和160毫克在同一范围并确认安全性，这将有助于后续剂量选择，Phase IIb研究将研究两个剂量（目前考虑160和320毫克） [45] - 从靶点结合数据看，160和320毫克有饱和趋势，但研究320毫克剂量可降低PK暴露等变异性风险，且可能在单药治疗中有额外获益，Phase IIb研究将有30%患者为单药治疗组 [53] 安全性相关问题 - 针对近期关于α - β6抑制与膀胱癌促肿瘤活性的出版物，公司在相同猴子中进行9个月给药未发现膀胱癌或其他器官上皮病变或增生，FDA知晓相关数据且无担忧 [47][48] - 公司认为该现象可能是脱靶效应，目前无数据表明αVβ1可补偿αVβ6抑制的促肿瘤活性 [51] PSC研究 - INTEGRIS PSC研究招募良好，预计三季度公布40、80和160毫克剂量3个月数据 [33] - 临床有意义的数据是看到对纤维化生物标志物（如Pro C3、ELF）的影响，Pro C3在PSC中与临床结果相关，降低Pro C3等标志物水平且保证安全即为成功 [64][65] - 关于注册路径，与监管机构的讨论包括是否关注组织学终点、是否使用经过验证的生物标志物作为共同主要终点等，PSC肝脏纤维化更具斑块性，活检有错过纤维化变化的高风险 [66][67][68] 其他重要但是可能被忽略的内容 - Bexotogast 320毫克剂量队列研究设计与40/160毫克类似，但治疗至少6个月，最多48周，已完成6个月治疗，有两次DSMB审查，目前无安全担忧 [30] - Phase IIb研究预计今年年中开始，持续时间约36 - 48周，将有38%患者不接受标准治疗且研究将有足够效力显示效果 [59][61][62]