公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司愿景是根除退行性脑部疾病，构建了从想法到获批的大型综合公司，目前有两个后期临床开发项目 [3] - 公司正在开发一系列提高颗粒蛋白水平的药物，用于多种适应症，形成一个药物系列 [36] - 公司与GSK合作开发阿尔茨海默病药物，认为颗粒蛋白是神经退行性疾病的通用风险基因，开发相关药物有潜力 [33][35][39] - 公司开发脑载体技术，可将药物更有效地输送到大脑，适用于抗体、酶和核酸药物，具有独特的亲和力范围和优化能力 [54][55] 各条业务线数据和关键指标变化 前沿颞叶痴呆项目 - 有一项前沿颞叶痴呆的3期项目，预计年底有结果，若结果积极将申请批准并推进商业化 [4] - 2期开放标签研究中，12名携带颗粒蛋白基因突变的前沿颞叶痴呆患者治疗12个月后，颗粒蛋白水平升高，溶酶体标志物和体积MRI有变化，疾病进展改善48% [10][11] 阿尔茨海默病项目 - 有一项阿尔茨海默病的2期项目，2025年4月完成招募，预计2026年底出结果，研究时长76周，主要结果指标是CDR总和 [31] ABC脑载体项目 - 目标是将Aβ和GKS项目在明年推进到临床阶段，每个项目若安全性良好且脑渗透性佳，将验证该技术 [72][75] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 前沿颞叶痴呆3期研究样本量是2期的10倍，时长是2倍，有较大容错空间 [17] - 抗淀粉样蛋白治疗虽有进展，但仍有改进空间，公司的AL - 101药物作用机制不同，可能与现有抗淀粉样蛋白治疗互补 [46][48] - 公司资源可支撑到2027年下半年，临床项目已全额资助，未来两年将有良好的临床项目组合 [76][77] 其他重要信息 - 公司与GSK的合作是50 - 50利润分成，合作建立时公司收到7亿美元预付款，总里程碑金额15亿美元 [50] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 前沿颞叶痴呆的发病机制和现有治疗方法 - 前沿颞叶痴呆包括遗传亚型，常见的遗传形式与颗粒蛋白基因的功能丧失突变有关，公司药物拉达西单抗可结合并中和索雷林受体，使血浆和脑脊液中颗粒蛋白水平提高2 - 3倍 [6] 问题: 提高颗粒蛋白水平对疾病的临床益处 - 颗粒蛋白基因异常和突变与75岁前患前沿颞叶痴呆的概率达90%相关，患者颗粒蛋白水平约降低50%，公司药物可将其恢复到正常水平，在健康志愿者和2期研究患者中均有体现 [8] 问题: 2期研究结果及对3期设计的启示 - 2期研究中，除颗粒蛋白升高外，还观察到溶酶体标志物、体积MRI变化，疾病进展改善48%，这些结果为3期设计提供了依据 [10][11] 问题: 历史匹配对照数据的可靠性及对安慰剂对照研究的信心 - 对照数据来自Genfi注册数据集，通过倾向得分匹配，与2期患者基线特征可比，3期研究人群与2期相似，且已在统计功效假设中考虑安慰剂反应，预计其影响不大 [12] 问题: 拉达西单抗与其他靶向相同机制项目的区别 - 其他项目如转录激活剂未能有效提高颗粒蛋白表达，公司药物能在正确的位置和适量提高内源性生理颗粒蛋白水平 [20][21][24] 问题: 3期研究的关键终点和检测差异的能力 - 3期研究旨在检测活性治疗组与安慰剂组相比疾病进展减缓40%，统计模拟显示减缓25%研究即为阳性 [27] 问题: 3期研究阳性结果后的计划 - 若研究阳性，公司将基于单关键3期研究进行监管提交 [28] 问题: AL101与拉达西单抗的设计差异 - AL101在药代动力学（PK）和药代动力学 - 药效学（PKPD）方面与AL001不同，更适合治疗常见疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病 [31] 问题: 优化AL101用于更大适应症的关键因素 - 优化目标是使用方便，AL101半衰期比AL001长2 - 3倍，可减少给药频率或降低剂量并转为皮下给药 [37] 问题: 选择阿尔茨海默病研究的决策及支持数据 - 颗粒蛋白基因在许多神经退行性疾病中普遍存在，与GSK合作认为阿尔茨海默病是合适的适应症，研究中使用了多种生物标志物 [33][39] 问题: 阿尔茨海默病研究中选择患者的生物标志物或特征 - 2期研究招募的患者与其他阿尔茨海默病试验人群一致，为有淀粉样蛋白病理证据的早期患者，不特定选择携带特定基因突变的患者 [40] 问题: 阿尔茨海默病研究结束后推进到3期的标准 - 主要结果指标是CDR总和，同时收集多种生物标志物数据，若任何一项有显著变化，将推进到下一步 [42][43][45] 问题: 阿尔茨海默病治疗格局的演变及公司药物的应用方式 - 抗淀粉样蛋白治疗有进展但仍有改进空间，公司AL101药物作用机制不同，可能与现有治疗互补，最佳联合治疗方式将由数据驱动 [46][48][49] 问题: GSK合作的参数及阳性2期结果的触发条件 - 合作是50 - 50利润分成，合作建立时公司收到7亿美元预付款，总里程碑金额15亿美元，不同地区和药物有具体的里程碑金额 [50] 问题: 脑载体技术中运铁蛋白和CD98作为靶点的适用情况 - 运铁蛋白更成熟，已用于临床，但有血液学副作用；CD98的安全性尚不完全清楚，公司正在深入研究其安全性 [61][62] 问题: 选择抗体用于ABC脑穿梭器的考虑因素 - 目标是开发一流的抗Aβ抗体与脑穿梭器结合，选择的表位作为裸抗体时最接近礼来的达努单抗，且公司的运铁蛋白技术贫血风险更低 [65][66] 问题: 选择GKS酶用于ABC技术的原因及分子概述 - GK是溶酶体酶，在10%以上的帕金森病患者中发生突变，导致高达30%的路易体痴呆，是经过验证的酶替代靶点，公司对其进行工程改造并整合血脑穿梭器，有望用于帕金森病和路易体痴呆治疗 [70][71] 问题: 项目进入临床的下一步计划及技术验证情况 - 目标是明年将Aβ和GKS项目推进到临床，每个项目若安全性良好且脑渗透性佳，将验证该技术 [72][75] 问题: 资本分配策略 - 公司资源可支撑到2027年下半年，临床项目已全额资助，未来两年将有良好的临床项目组合 [76][77] 问题: ABC候选项目的所有权策略 - 目前临床前项目为公司完全拥有，若有无法拒绝的提议，将进行探索 [78]