财务数据和关键指标变化 - 2021年全年公司运营费用为7800万美元，现金余额为3.68亿美元，可支持公司运营至2025年 [51] 各条业务线数据和关键指标变化 IDE397项目 - 目前处于1期剂量递增阶段，正在招募第6队列患者，目标是在2022年年中开展单药扩展阶段和组合测试 [13][20] - 临床药代动力学数据显示，药物稳态浓度曲线表现良好，暴露量呈剂量比例增加，支持每日一次给药 [20][21] - 安全性方面，副作用可控，主要为低级别胃肠道事件和轻度血小板减少症，未影响给药，仅出现1例3级乏力事件，无药物相关严重不良事件或剂量限制性毒性 [24][25] - 药效学数据显示，在临床前肿瘤模型和患者活检中，IDE397可剂量依赖性降低肿瘤SDMA水平，在临床1期剂量递增研究中，观察到血浆SAM显著减少，肿瘤SDMA呈暴露依赖性降低 [31][34][40] Darovasertib项目 - 正在与辉瑞合作开展与克唑替尼联合治疗转移性葡萄膜黑色素瘤和GNAQ/11突变皮肤黑色素瘤的2期临床评估，同时开展单药治疗原发性葡萄膜黑色素瘤的评估，并考虑与KRAS抑制剂和其他cMET抑制剂的联合治疗扩展机会 [52][53] - 公司宣布扩大与辉瑞的合作关系，支持潜在的注册试验和cMET驱动肿瘤的1期临床评估 [54] IDE161项目 - 是公司全资拥有的针对PARG的项目，用于治疗HRD或BRCA突变患者，已在多个尼拉帕尼耐药模型中观察到体内疗效，目标是在2022年第四季度提交新药研究申请（IND） [55] Pol Theta项目 - 与GSK合作，已证明与GSK的PARP抑制剂尼拉帕尼联合使用具有体内疗效，正在进行IND启用设置，有望获得高达2000万美元的额外里程碑付款 [56] Werner Helicase项目 - 与GSK合作，目标是在2023年确定开发候选药物，有望获得高达2000万美元的额外里程碑付款 [56] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司与GSK合作开发IDE397项目，若GSK行使选择权，将支付5000万美元的选择权行使费用，后续成本分摊将变为GSK承担80%，公司承担20%，还可能有4.65亿美元的开发和监管里程碑付款以及4.75亿美元的销售里程碑付款，公司保留美国50 - 50的利润分成以及美国以外高个位数至低两位数的特许权使用费 [14][15] - 公司认为IDE397具有良好的风险收益特征，有望进入下一阶段开发，评估独特的联合治疗方案，并探索作为单药治疗更早线治疗的潜力 [49] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年是公司转型的一年，推进了两个临床项目，并在PARG和PARP数据的两个后期临床前项目中取得重大进展 [4] - 公司对IDE397项目的进展感到兴奋，认为其展示了强大的肿瘤药效学抑制作用、良好的人体药代动力学特征和安全性，有望为MTAP缺失的癌症患者提供新的治疗选择 [44][45] 其他重要信息 - 公司将在2022年年中向GSK交付选择权数据包，GSK将根据该数据包决定是否行使选择权 [14] - 公司已向FDA提交协议修正案，以开展IDE397的单药扩展阶段和组合研究 [43] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: GSK数据上传完成时间、做出正式选择决定的时间以及公司是否会披露数据包交付情况 - 公司表示GSK的审查时间未披露，但双方沟通密切，数据室已占用很多数据，希望GSK能高效做出选择决定；关于是否披露数据包交付情况，公司尚未做出决定，希望与GSK的决定时间接近并一起宣布 [61][62] 问题2: 提交给GSK的数据包内容、Cohort 6数据是否会包含在内 - 公司称数据包的数据类别在协议和演示文稿中有说明；Cohort 6数据是否包含取决于该队列情况，若选择Cohort 5作为扩展剂量，数据包数据基本为今日展示内容，若升级到Cohort 7并通过审查，该队列数据也会包含，目前内部规划假设是扩展当前的Cohort 6 [67][68][69] 问题3: 药物对胆红素的影响、是否评估UGT1A1生物标志物以及与AG - 270的差异 - 公司表示目前未发现显著的肝脏毒性，令人鼓舞 [71] 问题4: 如何看待肿瘤SDMA水平的百分比降低和绝对水平 - 公司认为从临床前研究来看，更好地抑制肿瘤SDMA的绝对值，肿瘤缩小反应越好，但临床中是否有特定适应症的疗效阈值尚待观察 [77][78] 问题5: 治疗前H评分对疗效的影响以及低基线H评分肿瘤是否仍有望看到疗效 - 公司称从临床前数据看，无论SDMA信号的起始点如何，只要能通过足够的IDE397暴露抑制SDMA，就能看到疗效 [80][82] 问题6: 观察到细胞质SDMA 100%降低和细胞核SDMA 12%降低的潜在意义 - 公司认为这表明IDE397在肿瘤中有活性迹象，药物到达作用部位，与靶点结合并对药效学产生影响 [85] 问题7: 严重不良事件（SAEs）和3级不良事件（AE）发生的剂量 - 公司称SAEs发生在不同剂量，通常与恶性肿瘤并发症和进展有关；3级不良事件（阿瓦斯汀）发生在剂量水平4 [89][90] 问题8: GSK在做出选择决定时是否会考虑反应数据和进展数据 - 公司表示目前选择权数据包要求的数据类别为药效学数据，这是选择决定的数据要求，但双方会通过联合开发委员会和联合指导委员会定期沟通 [91] 问题9: SDMA和SAM水平需要降低多长时间才能看到临床反应 - 公司认为这是一个多步骤过程，需要时间来充分抑制支持肿瘤发生的肿瘤特定蛋白质；临床前模型显示，不同适应症的时间可能不同，且需要持续作用于靶点以维持肿瘤控制 [95][96][97] 问题10: 是否有目标或意愿提高剂量直到达到最大耐受剂量（MTD），还是计划在某个剂量队列停止 - 公司表示正在内部讨论并与GSK沟通；根据PK/PD数据和人体药代动力学数据，认为Cohort 6处于有效剂量范围，如果通过审查，可能会在该剂量启动单药扩展，在低一级剂量开始联合治疗，同时可并行继续剂量递增至Cohort 7 [100][101] 问题11: GSK做出选择决定是否要求公司显示最大耐受剂量（MTD），以及目前认为GSK选择的可能性 - 公司称选择权数据包要求是为下一阶段开发选择的扩展剂量或MTD，这取决于公司启动单药扩展的剂量选择，并非必须显示MTD [105] 问题12: 与辉瑞扩大Darovasertib合作的具体内容 - 公司表示有两项新协议：一是针对转移性葡萄膜黑色素瘤，新协议支持潜在的注册试验，涉及与辉瑞更多的监管互动、联合知识产权和联合出版权；二是探索Darovasertib与克唑替尼在其他cMET驱动肿瘤（如肝细胞癌和非小细胞肺癌）中的联合治疗，目前正在进行临床前验证工作，设置与注册试验类似 [106][109] 问题13: SDMA变化与肿瘤缩小的相关性以及可能的变异性驱动因素和应对计划 - 公司称临床数据有限，目前在1期剂量递增阶段样本数量少，但临床前有很多关于SDMA降低与肿瘤生长抑制和消退关联的数据；临床前表明需要将SDMA降低到阈值以下才有反应，但并非充分条件 [114][115] 问题14: 患者达到SDMA阈值的变异性以及基线特征的细微差别 - 公司表示目前临床药效学数据中血浆数据较为一致和稳健，但肿瘤PD数据患者子集较小，需要更多数据才能评论 [117] 问题15: 组合数据与GSK选择决定的时间关系以及组合数据对决策的影响 - 公司称提交给GSK的数据包不要求有临床组合数据，但公司与GSK在临床前组合评估方面合作良好，有三个组合臂已提交给FDA进行协议修正 [118]