财务数据和关键指标变化 - 2020年7月初公司进入纳斯达克全球市场，巩固现金头寸至1.13亿欧元，可运营至2022年第四季度 [39] - 2020年公司融资1.2亿欧元，包括在纳斯达克融资9500万美元、2020年第一季度增资1500万欧元以及法国政府提供的1000万欧元担保贷款，公司负债水平低于股权的10% [40] - 公司市值为4.71亿欧元（约合5.38亿美元），与同行仍有差距 [40] - 2020年研发费用降至2370万欧元，因实施重组计划和未全面启动3期试验费用；由于纳斯达克交易，一般及行政费用增加40% [41] 各条业务线数据和关键指标变化 兰尼法诺（lanifibranor） - 2期b阶段NATIVE试验中，ITT人群所有组织学终点达成，高剂量对改善纤维化至少一个阶段且NASH无恶化有显著效果，两剂量对NASH缓解且纤维化无恶化及复合终点均有显著效果，低、高剂量组复合终点响应者分别是安慰剂组的3倍和4倍 [13] - F2 - F3亚组人群中，两剂量对NASH缓解且纤维化无恶化及复合终点有统计学显著效果，高剂量对改善纤维化且NASH无恶化有统计学显著效果，还观察到对多个循环生物标志物的影响 [14] - 对肝脏酶有快速且持续的正常化作用，对脂质谱有积极影响，增加HDL胆固醇、降低循环甘油三酯，对糖尿病患者的血糖控制有改善作用，糖化血红蛋白降低0.5% [16] - 安全性方面，因不良事件退出情况在三组间平衡，有适度体重增加，各剂量组有两例外周水肿不良事件 [16] 奥地帕西尔（odiparcil） - 2019年底公布临床数据，2020年获得FDA快速通道指定，公司决定聚焦NASH领域资源，为其寻找新归宿继续项目，战略评估正在进行，预计2021年更新未来情况 [5] 西地罗甘（cedirogant，ABBV - 157） - 预计2021年第二季度获得临床概念验证结果，较之前宣布的第一季度略有延迟，原因是新冠疫情 [6] 各个市场数据和关键指标变化 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 战略和发展方向 - 积极筹备兰尼法诺治疗NASH的3期试验，已在美国开设子公司并组建团队，加强合作网络 [7] - 评估奥地帕西尔的战略选择，为其寻找新的发展机会 [5] - 关注西地罗甘与艾伯维的合作，期待获得临床概念验证结果 [6] - 计划开展多项研究，包括与佛罗里达大学合作的研究、评估兰尼法诺在代偿性肝硬化患者中的应用以及探索其与其他疗法的联合使用 [29][32][35] 行业竞争 - 兰尼法诺以NASH缓解和纤维化改善为主要疗效终点，与目前处于3期的奥贝胆酸和Resmetirom不同，具有差异化竞争优势 [26] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2020年是公司出色的一年，在NASH项目上取得重大成就，获得FDA和EMA的积极反馈，为产品潜在商业化迈出重要一步 [4] - 新冠疫情对临床试验有影响，但随着疫苗接种开始，情况正积极改善，公司采取多种措施应对，有信心2021年临床研究活动恢复正常 [45][47] - 对兰尼法诺的3期试验充满信心，认为其有潜力安全有效地解决NASH的大多数特征，有望获得批准 [19] - 期待西地罗甘获得临床概念验证结果，认为其在多种适应症上有潜力 [6][55] - 对奥地帕西尔的未来发展持乐观态度，预计2021年提供战略更新 [5][42] 其他重要信息 - 公司与杰罗姆·布尔西耶合作，利用NATIVE数据库的80个生物标志物进行多变量分析，以确定与兰尼法诺组织学反应相关的生物标志物或复合评分，并在NATIVE 3试验中验证，有望开发伴随诊断 [68] - 兰尼法诺与SGLT2抑制剂等联合使用有潜在益处，可改善疗效、控制体重增加并产生新的知识产权保护 [35][70] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请谈谈试验时间表对新冠潜在延误的假设以及整体的推动和拉动因素，以及探索兰尼法诺在代偿性肝硬化患者中的潜在选择、相关信息披露时间和患者比例 - 新冠影响已被考虑，随着疫苗接种情况正积极变化，公司选择有经验的合作伙伴并采取多种措施确保患者参与，有信心2021年临床研究活动恢复正常 [45][47] - 目标研究兰尼法诺在肝功能正常的代偿性肝硬化患者中的应用，关注患者出现失代偿迹象的临床结果，该亚组患者医疗需求高但目前治疗和研究较少 [47] 问题2: 3期试验时间表是否有改善空间，现金运行率是否包含预期里程碑，3期试验中的中央组织病理学审查是否为NASH 3期试验的标准做法 - 公司制定时间表时考虑所有成本，不考虑潜在里程碑，若获得将是额外收益；认为目前时间表是可实现的，公司已做好充分准备 [51] - 中央组织病理学审查经与FDA讨论并获认可，是NASH试验中评估治疗疗效的标准做法，使用两位专家病理学家进行评估可保证活检解读质量 [52][53] 问题3: 如何看待西地罗甘项目，是将其用于斑块银屑病的概念验证还是进一步开发，与其他在研药物的区别 - 从合同角度，开发和战略方向由艾伯维决定，公司认为这是一个很好的机会，艾伯维在自身免疫领域有开发化合物的能力 [55] - 西地罗甘在中重度银屑病中有潜力，也适用于其他适应症；与Humira相比，因其ROR - gamma机制控制IL - 17表达，有望具有生物制剂的疗效，且为口服每日一次药丸，安全性更高 [55] 问题4: 短期内探索兰尼法诺在代偿性肝硬化和联合疗法方面是处于临床前还是临床阶段，当前资金是否足以支持其更广泛的开发，是否包含在2022年第四季度的现金跑道指导中 - 现金跑道指导不包括兰尼法诺与其他药物联合或在F4患者中的潜在临床开发 [60] - 公司考虑进行临床探索性研究，以确认兰尼法诺与其他抗糖尿病或NASH药物联合使用的益处 [60] 问题5: 2021年研发支出与2020年相比会如何变化 - 随着3期试验开展，2021 - 2022年成本会增加，但已包含在现金指导中；未来公司会分析获取额外资金的选项，以满足重要阶段的需求 [63] 问题6: 如果能确定与兰尼法诺相关的生物标志物，是否会开发伴随诊断；兰尼法诺与SGLT2联合使用以控制体重增加是否成本过高 - 与杰罗姆·布尔西耶合作的目标是确定与兰尼法诺组织学反应相关的生物标志物或复合评分，在NATIVE 3试验中验证后，有望在商业环境中作为伴随诊断，用于监测患者对药物的反应 [68][69] - 兰尼法诺与SGLT2联合使用的理由包括控制体重和进一步提高疗效，虽然SGLT2抑制剂单药治疗NASH前景不佳，但联合使用可互补解决NASH的潜在疾病生物学问题，改善胰岛素抵抗、血糖控制和脂质代谢等指标 [70] 问题7: EMA对开发可替代活检的生物标志物的看法，以及兰尼法诺对心血管风险的益处从商业角度的差异化程度，是否会提供试验进展更新 - EMA与FDA立场一致，支持赞助商在3期试验中探索和开发生物标志物及非侵入性技术，以优化其在诊断、预后和商业环境中的应用，公司的NATIVE 3试验符合监管机构的期望 [77] - 兰尼法诺改善NASH患者的血糖控制和血脂异常，这是与当前竞争对手的明显区别；激活PPAR可能降低心血管风险，有相关研究支持 [78] - 公司通常会就关键事件进行沟通，会公布首个患者首次就诊的重要里程碑 [79] 问题8: 艾伯维报告西地罗甘初始临床概念验证数据时应期待何种类型的结果，3期NASH试验中患者按F2 - F3状态分层是指F2与F3对比还是F2和F3与其他纤维化水平对比 - 当前试验包括多个生物标志物疗效测量，如4周时的身体评分，这些测量将用于确定药物是否达到临床概念验证，但艾伯维的沟通内容由其决定 [83][84] - 试验将按F3与F2分层，目标是使F3患者占研究患者的55% [84] 问题9: 3期试验的替代主要终点依赖NASH缓解和纤维化改善，除NATIVE结果外，对兰尼法诺纤维化活性有信心的原因；为何在关键3期试验中评估两个剂量；现金跑道至2022年第四季度，而结果预计在2024年下半年，如何弥补3期试验的资金缺口 - 兰尼法诺高剂量在6个月内使超过40%的患者达到纤维化改善一个阶段且NASH无恶化的终点，低剂量在更长时间试验中可能有更强的抗纤维化活性；有大量技术证据支持其直接抗纤维化作用，体外、体内和临床结果一致，使其有很高的成功概率达到复合替代主要终点 [90] - 评估两个剂量的理由包括期望注册两个剂量以增加临床灵活性，以及NATIVE 2期研究显示1.2克剂量对纤维化有较大影响，预计800毫克剂量在长期治疗中对纤维化的影响会增加，评估两个剂量可提供更多关于800毫克剂量疗效的信息 [93][94] - 公司目前现金足以启动NATIVE 3试验，但需弥补至第一部分结果公布的资金缺口，正在考虑多种选择，包括重返市场、区域或全球授权许可、债务或特许权使用费交易等，当前现金状况允许公司有时间分析并做出正确决策 [92] 问题10: 3期试验时间长，是否有中期结果机会，是否可从其他研究（如F4患者群体）获得里程碑信息 - 关键里程碑和消息将来自其他试验，包括兰尼法诺的联合研究、与库西教授的研究、西地罗甘试验以及奥地帕西尔的战略更新 [94]