财务数据和关键指标变化 - 2020年第三季度研发费用为1660万美元，2019年第三季度为1250万美元，增长主要源于正在进行的试验相关临床开发活动、人员成本和其他费用的增加 [24] - 2020年第三季度一般及行政费用为760万美元，2019年第三季度为510万美元，增长主要是由于商业前规划费用、人员成本和非现金股份薪酬的增加 [24] - 2020年第三季度净亏损为2380万美元，合每股0.42美元，2019年第三季度净亏损为1640万美元，合每股0.36美元 [25] - 截至2020年9月30日，公司拥有现金、现金等价物和短期投资3.254亿美元，截至2019年12月31日为2.369亿美元，公司认为当前资金足以支持运营至2023年 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 药物KO - 539 - 去年年底在复发/难治性急性髓系白血病（AML）的1/2a期临床试验中对首位患者给药，试验名为KOMET - 001，采用加速自适应设计，早期每个剂量水平治疗一名患者，8月初提交ASH摘要时改为更传统的3 + 3剂量递增设计 [13][14] - 关于该试验的摘要已被接受在ASH会议上进行口头报告，截至8月10日的数据显示出令人鼓舞的安全性、耐受性和抗白血病活性，12月5日将分享约10名复发/难治性AML患者的初步数据 [15][16] - 鉴于目前良好的安全性和耐受性，预计在2021年第一季度确定KO - 539的推荐2期剂量，同时继续增加临床站点，计划的扩展队列包括NPM1突变AML和KMT2A或MLL重排AML [17][18] 药物tipifarnib - 正在进行tipifarnib用于复发性或转移性HRAS突变头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的注册导向试验AIM - HN [19] - 公司内部转化研究团队发现将tipifarnib与PI3激酶α抑制剂联合治疗HRAS和/或PI3激酶α依赖的HNSCC患者的机会，相关临床前数据支持联合治疗比单独抑制任一靶点有更好的抗肿瘤活性，公司将优先开展tipifarnib与PI3激酶α抑制剂联合用于晚期或不可切除的复发/难治性HNSCC的1/2期概念验证研究 [20][21][22] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司专注于两个主要临床开发项目，即HRAS依赖的HNSCC的tipifarnib和AML的KO - 539，致力于实现精准药物的承诺，帮助癌症患者延长生命 [6][10] - 对于KO - 539，除了推进现有试验，还在探索扩大其在成人急性白血病治疗中的机会，以及与化疗和靶向疗法的联合应用 [18] - 对于tipifarnib，在进行现有试验的同时，拓展其在更大患者群体中的应用，优先开展与PI3激酶α抑制剂的联合研究 [20][22] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管面临全球疫情挑战，公司仍在推进两个主要临床开发项目，团队表现出色，进展良好，公司现金状况良好，即将迎来重要催化剂，如KOMET - 001研究临床数据的首次展示 [28] 其他重要信息 - 公司新聘请Stephen Dale为首席医学官，他在晚期药物开发团队领导方面经验丰富，曾参与多个靶向疗法的成功开发和批准，将对公司产生深远影响 [9][10] 问答环节所有提问和回答 问题1: KO - 539除NPM1突变和MLL重排AML外的潜在机会 - 公司认为有一类急性白血病可能占AML的额外15%，其肿瘤依赖MLL通路且有两个或更多驱动MLL依赖的突变，如SETD2、RUNX1突变的AML患者，公司正在积极进行临床前和临床研究 [32][34] 问题2: KO - 539当前治疗患者的剂量水平与摘要中出现完全缓解（CR）的剂量水平的比较 - 公司最初估计KO - 539的推荐2期剂量约为600毫克/千克QD，但在50、100和200毫克的前三个给药队列中就观察到生物活性，一名患者在100毫克队列出现CR，目前正在评估400毫克队列，若成功通过可能会升至600毫克，但最终推荐2期剂量可能并非600毫克，这样做可确定推荐2期剂量并获得较大治疗窗口 [35][36][37] 问题3: KO - 539是否有QT间期延长以及药物代谢是否仅通过CYP3A4 - 公司未观察到QT间期延长的证据，临床前进行了广泛测试，化合物显示出低QT间期延长或心脏信号倾向，目前正在密切监测患者；KO - 539及其至少一种代谢物似乎会抑制CYP3A4的作用，以时间依赖方式抑制自身代谢，导致化合物随时间积累，可能还有其他代谢酶参与，公司正在进行1期剂量递增研究以全面了解药代动力学和暴露情况 [40][43][44] 问题4: 最初观察到的几个3级副作用是否会妨碍提高剂量 - 不会，在早期单患者队列递增中观察到的两个3级不良事件，一个是100毫克患者的3级血栓栓塞事件，另一个是50毫克患者的肿瘤溶解综合征，这两个事件均未导致药物停用，且后续未再出现类似情况，公司对化合物的安全性和耐受性感到鼓舞，将继续进行1a期剂量递增研究 [48][50][52] 问题5: 考虑将KO - 539用于利用MLL通路的其他肿瘤时，决策的关键步骤和时间框架 - 公司希望评估KO - 539在非NPM1突变或MLL重排肿瘤中的临床活性，需要一种富集此类患者的方法，如MEIS1或HOXA9表达测定法，目前正在积极开发但尚未准备好用于临床，公司乐观认为可能会有第三个队列，但可能会落后于其他两个队列，未来几个月会提供更明确的指导 [55][56] 问题6: ASH会议上的约10名患者中，有多少是MLL重排或NPM1突变患者 - 试验是动态过程，无法确定具体数字，但在复发/难治性情况下，NPM1突变AML约占30%，MLLr占5% - 10%，这是一项全人群试验，预计大多数患者不属于这些类别，ASH更新将在患者数量、随访和潜在新患者方面有意义 [59][60] 问题7: 除SETD2和RUNX1外，AML研究中可能出现的其他有意义的生物标志物，以及2021年确定推荐2期剂量后的前进路径 - 对于潜在的其他突变或生物标志物，公司正在积极研究，目前不便透露更多信息；预计在复发和难治性情况下继续进行单药治疗，若安全性、耐受性和临床活性良好，可在美国进行以缓解率为主要终点的单臂研究，NPM1突变或MLLr人群的门槛率约为25% - 30%；公司正在进行临床前工作，支持评估KO - 539与化疗和靶向疗法联合用于早期治疗的研究，这可能会在单药治疗研究之后进行；目前正在进行单药试验，预计评估MLLr和NPM1突变AML的扩展队列，若成功，这些队列将成为注册启用队列 [62][63][69] 问题8: 是否有其他药物具有与KO - 539类似的有益抑制作用，抗肿瘤活性是由Cmax还是AUC驱动，基于独特药代动力学特征是否仍需每日给药，以及对KO - 539在患者体内随时间积累和潜在沉淀的担忧，血栓栓塞事件与给药开始的时间关系 - 目前没有立即想到的类似例子，公司会回去研究后回复；公司目前未从Cmax或AUC角度考虑抗肿瘤活性，该生物学机制是阻断蛋白质 - 蛋白质相互作用诱导不可逆分化步骤，有多种方式可实现，生物学对给药方案较为宽容，目前继续每日给药，这对患者依从性和便利性最佳，目前未看到改变的理由，但会继续评估；血栓栓塞事件患者继续给药并进行了剂量递增，该患者处于复发/难治性晚期疾病，本身有深静脉血栓形成的固有风险，事件发生在第一个周期，未被视为剂量限制性毒性，未影响剂量递增 [74][76][80] 问题9: 如何设定对ASH会议的期望，以及10名患者是否都可用于评估缓解率，如何定义有吸引力的疗效 - 这是一项全人群的1期剂量递增研究，目标是评估安全性、耐受性、药代动力学和暴露情况，并寻找生物活性或抗白血病活性的证据，目前谈论缓解率还为时过早，若在NPM1突变患者中看到临床活性会更好，但NPM1并非唯一有意义的情况，如SETD2、RUNX1突变患者也证明了药物的有效性，公司目标是确定推荐2期剂量，然后过渡到扩展队列再谈论缓解率，预计明年第一季度完成剂量递增并尽快进入扩展队列 [85][89][92] 问题10: 针对摘要中提到的肿瘤溶解和血栓栓塞事件，是否在方案中采取了预防措施 - 目前没有采取预防措施，这两个事件在AML中并不罕见，随着剂量递增到400毫克，未再观察到这两个事件的证据，目前不需要预防措施 [94][95] 问题11: 基于当前AIM - HN研究的开展情况，考虑到疫情，是否看到很多站点的可变性以及是否有站点再次关闭 - 公司成立了跨职能团队监测站点和患者，到目前为止未看到明显影响，尽管欧洲一些国家开始重新封锁，但公司正在密切关注；过去六个月公司专注于实施修正案以扩大患者群体并简化患者入组，该修正案已在全球80多个站点实施，公司乐观认为即使面对可能的新一轮疫情，该修正案也会有帮助 [98][99]