财务数据和关键指标变化 无相关内容 各条业务线数据和关键指标变化 Danon临床项目 - 低剂量治疗展现出持续增加的疗效，三名低剂量患者心脏组织电子显微镜检查显示基本空泡减少，两名密切监测免疫抑制方案依从性的患者心功能分级从二级改善到一级，关键心力衰竭标志物BNP较基线水平分别下降75%和79%，心输出量较基线提高35% - 62%，三名低剂量治疗患者在BFE六分钟步行测试和纽约心脏协会分级中均保持稳定或有所改善 [13] - 公司决定放弃高剂量（1.1 - 14因子基因组/千克或更高）治疗方案，专注于低剂量治疗，6.7e13剂量可减少一期研究所需患者总数，并可能加快进入二期研究的进程 [14] 慢病毒项目 - 范可尼贫血、LAD - 1和PKD项目在ASGCT会议上提供了更新，并继续推进监管申报工作 [18] - 婴儿恶性骨硬化症一期试验中首例治疗患者因可能与基因治疗无关的肺部并发症去世，公司已暂停入组，待与独立数据监测委员会进行全面评估 [18] 各个市场数据和关键指标变化 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - Danon项目预计在第三季度恢复试验，修订后的入选标准和完善的安全措施将到位，公司收到超过20名患者参与试验的意向，期待尽快完成一期研究并进入二期注册试验 [16][17] - 公司计划立即推进儿科人群的研究，并在第四季度提供所有项目的更新 [11][59] - 未来将探索针对女性患者的试验，作为单独的试验与针对男性的二期试验并行开展 [69] 行业竞争 无相关内容 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对Danon项目前景感到兴奋，有信心低剂量治疗方案和临床试验协议的修改将带来积极结果，期待在今年第四季度展示低剂量和高剂量患者的长期数据 [17] - 公司认为基因治疗的时机很重要，早期干预对于某些疾病的治疗效果至关重要 [15] 其他重要信息 - Claudine Prowse将离开公司，前往另一家公司担任首席财务官一职，她在公司工作了3.5年，为公司的发展做出了重要贡献 [19] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 恢复Danon试验前是否还有其他工作要做，即将到来的AV基因治疗咨询委员会会议是否会成为限制因素，对该会议结果有何预期 - 截至上周，公司已确认协议中无进一步临床接触，正在等待FDA完成全面审查；公司认为临床暂停与咨询委员会会议的时间安排无关，期待参与会议并从中学习 [24][26] 问题2: 关于血栓性微血管病，能否讨论严重不良事件（SAE）重新分类的细节，该事件是否反映在缓解策略中，自5月更新以来，恢复试验的提案是否有变化 - SAE重新分类基于近期从监管机构获得的指导，已反映在某些协议变更中；自5月以来，提案要点保持不变，只是更明确地定义了监测参数、SAE处理方式和安全保障措施，并略微细化了入选标准 [31] 问题3: 婴儿恶性骨硬化症（IMO）研究中的死亡病例，其调理方案与造血干细胞移植（标准治疗）相比是否有显著差异 - IMO基因治疗研究中使用的调理方案是基于药代动力学指导或治疗药物监测的淀粉样变性B细胞疗法，相较于同种异体移植方案，这是一种不太广泛、免疫抑制作用较轻的方案 [38] 问题4: 超声心动图检查中是否看到左心室射血分数改善，患者基线是否正常，中风量情况如何，六分钟步行测试有何更新，基于所见情况，关键试验的主要终点可能是什么 - 大多数患者在疾病早期射血分数保持正常，部分患者在射血分数下降前就出现心输出量恶化，两名患者的心输出量有所增加；三名低剂量患者的六分钟步行测试结果保持稳定或有所改善；可能的终点包括生物标志物（如BNP）、成像终点（如射血分数）、临床功能终点（如六分钟步行测试）和生活质量终点（如纽约心脏协会分级），具体终点需在一期研究结束后与FDA讨论确定 [43][46][48] 问题5: Danon疾病协议是否有变化可能改变符合试验条件的患者比例，公司是否受邀参加9月的咨询委员会会议 - 协议变更不改变可治疗或可触及的市场；公司目前未收到FDA关于咨询委员会会议的邀请，但会关注会议情况 [54][56] 问题6: 与FDA达成不进行高剂量治疗的协议后，该项目的临床进展预期如何，是先进行低剂量成年患者研究再进入儿科人群，还是在重新入组患者后直接推进儿科人群研究，免疫抑制方案在补体激活方面有何变化 - 公司打算立即推进儿科人群研究；免疫抑制方案的变化将在试验进展过程中更新，目前主要是对协议的细化和修订，不影响可治疗患者类型和试验开展 [59][61] 问题7: 公司定义的美国和欧盟约33,000名患者中，有纤维化且处于晚期阶段的患者情况如何，如何从这些患者中筛选出符合入组标准的患者，目前已入组患者需要达到什么条件才能开展针对女性患者的试验，即将开展的二期试验是否仅针对男性 - 有纤维化且影响基因治疗效果的患者数量很少，主要是在心脏移植前几个月或一年左右的男性患者，女性患者的心脏病情况不同，不受相同影响；公司希望在一期研究更深入后，先考虑男性二期试验设计，开展女性患者试验无需看到更多额外情况，目前未给出该试验启动时间，但在近期至中期计划内；即将开展的二期试验将基于当前一期研究，首次试验希望具有注册性质，不局限于男性，同时将探索针对女性患者的单独试验 [64][67][69] 问题8: Danon二期注册研究希望从一期研究的儿科患者中获取哪些数据，这些数据将如何影响二期研究设计，目前尚未确定且将由一期研究结果决定的参数有哪些，IMO去世患者是否有独特特征导致不幸结局，Danon儿科患者如果年龄较小，是否不太可能有可改善的基线异常 - 在儿科一期研究中，如果看到与低剂量成年患者相似的结果并确认对儿科患者的直接益处，将较快推进二期研究；二期试验最终终点仍在讨论中；关于IMO去世患者，目前无法确定其与典型骨硬化症患者有何不同，骨硬化症患者普遍存在肺部并发症；有许多儿科患者在青春期前就出现心脏病迹象或症状，将入选儿科一期研究，所有入选患者将有二级或更高等级的心力衰竭迹象或症状 [75][77][80] 问题9: 放弃高剂量治疗是否会对基因治疗的整体价值主张产生重大影响，Danon二期研究的合适终点是什么，预期获得的是加速批准还是完全批准 - Danon疾病的死亡率主要与心脏相关，能够解决心脏方面的问题，延长患者生命是最终的价值主张；目前难以推测二期研究的合适终点和批准类型，公司有一系列生物标志物可支持加速批准计划，但也认识到死亡率改善是临床成功的最终标志，将在一期研究结束后与监管机构讨论确定；低剂量治疗可能对非心脏表现产生影响，但需要更长时间来确定 [88][89][91] 问题10: 接受心脏移植的患者，其扩大的心脏中是否观察到心肌炎恶化或免疫反应导致需要心脏移植的证据，其他患者活检中是否有类似情况 - 未观察到心肌炎或炎症变化，其他低剂量患者活检中也未发现类似情况 [95] 问题11: Danon潜在关键二期研究是考虑一个同时涵盖青少年和儿科患者的项目，还是并行开展两个项目，一期研究结束会议的限制因素有哪些，目前的数据（患者数量和随访情况）是否足够，还是需要修订协议后的增量数据或新患者数据 - 公司预计开展一个针对青少年和儿科患者的试验；开展二期研究需要看到儿科患者的数据和自然病史研究结果，以确定协议设计和合适的终点；由于取消了高剂量治疗，一期研究结束会议所需的患者数量可能会减少 [99][100]