财务数据和关键指标变化 - 截至2022年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券总计6.82亿美元，而截至2021年12月31日为8.493亿美元，减少主要是由于用于资助经营活动和资本支出的现金，以及2022年上半年有价债务证券的临时未实现损失 [53] - 2022年第二季度研发费用为6100万美元，而2021年同期为4590万美元，增长主要归因于人员成本以及与主要产品候选药物的临床试验和制造相关活动的费用，部分被与艾伯维的眼科护理合作中可报销的REGENX - 314开发成本所抵消 [54] 各条业务线数据和关键指标变化 RGX - 314 - 用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD）的视网膜下递送，基于两项关键试验ATMOSPHERE和ASCENT，仍有望在2024年提交生物制品许可申请（BLA），两项试验预计共招募约765名受试者 [10][27][28] - 用于治疗wet AMD和糖尿病性视网膜病变（DR）的脉络膜上腔递送，5月宣布完成评估RGX - 314治疗DR的2期ALTITUDE试验的患者招募，7月宣布完成评估RGX - 314治疗wet AMD的2期AAVIATE试验第5队列的患者招募 [11] - AAVIATE试验前两个队列的六个月数据显示，脉络膜上腔递送RGX - 314的临床特征正在显现，第2队列的最新数据显示视力和视网膜厚度稳定，与接受RGX - 314前12个月的平均年化注射率相比，抗VEGF治疗负担降低了72% [31] - 截至2021年11月4日的更新，RGX - 314在所有队列中的安全性良好，50名患者耐受性良好，无药物相关严重不良事件 [32] - ALTITUDE试验第1队列的六个月数据显示，单次脉络膜上腔注射RGX - 314后，47%的15名治疗患者在糖尿病视网膜病变严重程度分级量表（DRFS）上从基线有临床意义的两步改善，而观察对照组为0% [37] RGX - 202 - 原计划的杜氏肌营养不良症（Duchenne）首次人体临床试验因第三方合同制造商在最终灌装阶段的意外孤立观察结果未达到质量标准而推迟 [13] - 公司新的cGMP制造设施REGENXBIO制造创新中心已开业，首次运行将支持RGX - 202项目的临床供应，新的工艺改进预计将使RGX - 202的载体产量比以前的工艺提高约五倍 [14][16] - 继续为RGX - 202的首次人体试验做准备，预计在2023年上半年对第一名患者进行给药 [17] RGX - 121 - 用于治疗黏多糖贮积症II型（MPS II）的关键项目已开始招募患者，公司打算在2024年使用加速批准途径提交BLA [18] - 关键项目将测量脑脊液（CSF）中的糖胺聚糖（GAGs），公司认为这可作为加速批准途径下MPS II疾病临床获益的替代生物标志物 [21] RGX - 111 - 用于治疗严重黏多糖贮积症I型（MPS I）或Hurler综合征的1/2期开放标签试验正在进行中，计划在该试验的第2队列扩展组招募更多患者 [45] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司实施了5x25战略，目标是到2025年将5种AAV疗法从内部管线和许可项目推进到关键阶段或实现商业化，该战略可能还包括通过NAV技术被许可方开发的项目 [50][51] - 公司的NAV技术平台推动了AAV基因疗法领域的发展，自2015年以来，已有超过60项使用NAV载体的临床试验在国立卫生研究院临床试验数据库中注册 [51] - 公司与艾伯维的全球眼科护理合作继续推进，有望在2024年首次提交BLA [61] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对基因治疗行业的未来感到鼓舞，近期FDA咨询委员会一致认可两种用于治疗罕见病的新基因疗法，欧洲委员会也授予一种AAV疗法上市许可，EMA对另一种AAV疗法给出有条件市场批准的积极意见 [7][9] - 公司在2022年上半年取得了重大进展，对全年剩余时间的进一步进展充满期待 [47] - 公司认为自身在基因治疗领域处于领先地位，拥有优秀的团队致力于开发创新的AAV疗法，有信心执行5x25战略 [59][60][66] 其他重要信息 - 公司新的21000平方英尺的cGMP制造设施REGENXBIO制造创新中心位于马里兰州罗克维尔的总部大楼内，是全球少数能够生产规模高达2000升的基因治疗公司之一 [15] - 公司计划在今年晚些时候公布脉络膜上腔递送的更多数据，包括AAVIATE和ALTITUDE试验的更新 [12][78] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 对于RGX - 121，自宣布关键项目以来，是否已与FDA就III期试验的主要终点（如GAGs）、随访时间和对照臂完全达成一致？若未达成一致，基本假设是什么？对于RGX - 314，给药的一些NAV阳性患者的毒性特征是否与之前报告的不同？ - 公司表示与FDA沟通后，CAMPSIITE试验设计不包括对照臂，涉及在四个月时测量CSF中的GAGs，认为这是加速批准途径中的替代终点，该研究已开始招募患者 [71] - 公司在AAVIATE和ALTITUDE试验中，对NAV阳性和阴性患者进行了剂量递增研究，到目前为止，数据显示NAV阳性和阴性患者在安全性方面没有明显差异 [72][73][74] 问题2: 能否确认今年下半年会有AAVIATE和ALTITUDE试验的更新？能否详细说明CAMPSIITE试验从FDA获得的主要终点要求？ - 公司计划在今年晚些时候公布正在进行的试验的脉络膜上腔数据，包括AAVIATE和ALTITUDE试验的更新 [78] - CAMPSIITE试验是正在进行的1/2期试验的关键阶段扩展，加速批准计划聚焦于四个月时CSF中的GAGs作为替代终点，以支持2024年提交BLA [78][79] 问题3: 能否说明公司对RGX - 121加速批准的信心水平？为何这似乎与JCR对Hunter综合征监管批准的要求不一致？ - 公司无法评论其他项目，对RGX - 121加速批准的信心足以支持公司宣布并执行该计划，认为这对患者是个鼓舞人心的消息 [81][82] 问题4: 目前内部制造与仍使用承包商制造的经济情况如何？能否给出内部制造节省成本的具体百分比？预计所有管线何时能完全实现内部生产？部分外部生产还将持续多久？ - 公司表示新设施仍处于早期使用阶段，规划是多变量的，目前有临床供应需求，特别是RGX - 202的需求，同时仍在CDMO站点生产大量材料 [87][88] - 公司认为随着时间推移，将更多依靠自身满足管线和商业化的材料需求，Rockville的设施有能力实现这一目标，但具体时间线需由技术运营团队确定 [91] - 目前无法预测使用新设施和持续的CDMO关系对损益表和研发费用的重大影响 [92] 问题5: 在RGX - 121注册研究更新后，如何考虑RGX - 111在MPS I中的潜在路径？设计是否会相似？有无来自FDA的初步反馈？何时能获得更多反馈？RGX - 121研究的终点，与监管机构讨论的效应大小是多少？对于RGX - 314，能否提供一些关于何时能在某些医学会议上了解更多高剂量和NAV阳性队列信息的指导？ - 公司表示由于RGX - 121的1/2期试验积累了更多患者数据，包括安全性和剂量反应数据，因此在加速批准途径的讨论上有更多支持，目前重点是加速RGX - 121项目，将继续扩展RGX - 111项目 [96] - 对于RGX - 314，公司会与战略合作伙伴艾伯维一起规划，利用每年常规的大型医学会议机会公布AAVIATE和ALTITUDE试验的更新 [100] 问题6: 新的FDA专员支持改革加速批准途径，要求在确认性III期试验已经进行时才能批准，对RGX - 121不受此规定影响有多大信心？假设能提前提交RGX - 121，如何考虑后续确认性III期试验的实际主要终点？能否提供更多关于CAMPSIITE试验设计的信息，患者是否允许使用背景酶替代疗法？ - 公司从一开始就致力于进行确认性研究以符合加速批准途径的要求，认为有足够时间完善确认性方面的工作，相信通过基因疗法直接向中枢神经系统替代酶能合理预测临床获益 [103] - 公司认为加速批准计划基于已显示与临床结果相关的生物标志物，有强大的安全数据集支持，将依靠替代生物标志物支持加速批准计划，同时继续收集神经发育结果和护理人员报告结果等确认性证据 [106][108][109] - 公司在1/2期研究中一直招募使用ELAPRASE的患者，认为其对MPS II相关的神经退行性病理没有影响，CAMPSIITE试验将继续采用这种方法 [111][112] 问题7: 对于MPS II项目，FDA认为生物标志物与功能指标之间的相关性有多重要？何时能获得第3队列的功能指标数据？FDA是否已看到该数据？能否提醒一下确定3期剂量的依据是什么？对于RGX - 314脉络膜上腔递送，新闻稿中说给药前后没有患者接受预防性类固醇治疗，是否所有剩余队列都是如此？这与额外队列中的炎症观察结果有何关联？ - 公司表示与FDA的动态对话包括了在会议上展示的数据以及CAMPSIITE研究修正案中的信息，FDA支持基于CSF中的GAGs等合理终点进行加速批准 [123][127] - 公司认为CSF中的GAGs作为疾病中缺乏的酶的底物，与动物模型和人类病理学的变化相关，最终将在神经发育结果和护理人员报告结果中得到确认 [128] - 对于RGX - 314，在AAVIATE和ALTITUDE试验的所有队列中，给药前后均未使用预防性类固醇，由于初始队列耐受性良好，在更高剂量时也未使用 [120][122] 问题8: 如何看待AAV制造产能的扩张，考虑到CDMO社区的大量投资和AV开发投资的放缓，目前可用产能情况如何，这对全资制造投资的价值意味着什么？能否更详细地说明确认性研究中神经退行性结果要求的具体里程碑和量化指标？ - 公司认为难以评估整个CDMO行业的产能情况，但自身投资全资制造是为了确保高质量制造的连续性，拥有稳定的质量和运营团队，这对公司的发展至关重要 [135][137][138] - 公司表示在确认性研究中没有针对神经退行性结果要求的绝对硬指标，临床项目会收集所有相关数据，包括生化指标、细胞和形态学变化等，确认性证据的积累需要更多患者和时间 [142][143][144] 问题9: 能否提供关于研发和一般及行政费用（G&A）的指导，预计短期内这些费用是否会继续上升？ - 公司预计研发费用将继续增加，因为RGX - 202的首次人体开发、RGX - 121的关键阶段以及RGX - 314相关工作的扩展都会带来成本增加，但艾伯维将承担更多临床试验和开发费用，会部分抵消成本上升 [150][151] - 随着2024年BLA提交，公司将过渡到RGX - 314视网膜下给药的预商业化准备模式，G&A费用也会逐年增加，但手头现金足以支持到2025年的所有里程碑 [152][153]