财务数据和关键指标变化 - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券总额为7.648亿美元，而截至2021年12月31日为8.493亿美元，减少主要是由于本季度用于资助经营活动和资本支出的现金，以及有价债务证券的临时未实现损失 [32] - 2022年第一季度研发费用为5560万美元，而2021年第一季度为3970万美元，增长主要归因于主要产品候选药物的人员成本、临床试验和制造相关活动成本，部分被与艾伯维合作的开发成本报销所抵消 [32] - 基于当前运营计划，公司预计截至2022年3月31日的7.648亿美元现金、现金等价物和有价证券余额将为其运营提供资金至2025年 [33] 各条业务线数据和关键指标变化 RGX - 314业务线 - 用于治疗湿性AMD和糖尿病性视网膜病变，与艾伯维合作开发 [10][17] - 湿性AMD的1/2期临床试验数据显示，使用视网膜下递送方法三年来有持久治疗效果，包括视力平均改善、视网膜厚度稳定和抗VEGF治疗负担减轻 [18] - 湿性AMD的AVA试验中，超脉络膜递送的前两个队列六个月数据显示，队列2最近数据表明视力和视网膜厚度稳定，与接受RGX - 314前12个月的平均年化注射率相比，抗VEGF治疗负担降低72% [19] - 糖尿病性视网膜病变的ALTITUDE试验中，15名治疗患者的队列1数据显示，单次超脉络膜注射RGX - 314后，47%的患者在DRFS量表上较基线有临床意义的两步改善，高于三个月时的33% [22] RGX - 202业务线 - 用于治疗杜氏肌营养不良症，因生产合同制造商最终灌装阶段的意外孤立观察未达质量标准，决定延迟患者给药，预计2023年上半年给药 [13] RGX - 121和RGX - 111业务线 - 分别用于治疗亨特综合征和Hurler综合征，今年年初在世界研讨会上公布的数据显示，有脑脊液生物标志物活性的初步证据，神经发育评估显示有令人鼓舞的潜在中枢神经系统特征，截至去年12月20日，两者耐受性良好，无药物相关严重不良事件 [26] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司宣布“5 by 25”战略，计划到2025年将5种AAV疗法从内部管道和许可项目推进到关键阶段或实现商业化，领先候选药物包括RGX - 314、RGX - 202、RGX - 121等 [10][12] - 公司认为尽管基因治疗行业近期面临挑战，但随着对人员、质量和安全监测的大量投资以及对科学的深入理解，行业未来仍值得乐观，挑战也带来了更多合作机会 [7][8] - 公司与艾伯维的全球眼保健合作持续推进，有望在2024年首次提交PLA申请 [37] - 公司新的GMP制造设施已投入运营，能够高产量生产NAV载体，这是公司战略的关键要素，有助于加速AAV疗法的早期开发，并实现从临床试验到商业准备的高效过渡 [28][29] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对基因治疗行业未来持乐观态度，认为公司基本面强劲，有信心执行“5 by 25”战略，为有重大影响的疾病开发AAV疗法 [7][9][40] - 尽管RGX - 202项目延迟，但强调这凸显了内部GMP制造设施的重要性，公司计划利用该设施支持RGX - 202和RGX - 314项目的临床供应，并预计在RGX - 202上实现每批载体产量约五倍的提升 [13][36] 其他重要信息 - 公司NAV技术平台推动AAV基因治疗领域发展，自2015年以来，已有超过60项使用NAV载体的临床试验在国立卫生研究院临床试验数据库注册，该技术也是美国目前两种FDA批准的基因疗法之一Zolgensma的基础 [14] - 本周公司宣布将在下周的ASGCT会议上进行约15场报告，反映了公司在评估NAV载体、工程新型衣壳、增强AAV治疗组织和细胞类型特异性及表达等领域的领导地位 [39] 问答环节所有提问和回答 问题1: 请详细说明延迟RGX - 202项目的决定，具体遇到了什么问题，以及该延迟如何影响其在DMD领域的竞争力 - 公司在RGX - 202临床供应制造过程的最后阶段出现意外孤立观察，第三方合同制造商的产品未达质量标准，导致延迟6 - 12个月，预计2023年上半年给药 [13][47] - 公司认为内部GMP制造能力对“5 by 25”战略至关重要，新设施已投入运营，有助于解决供应问题 [48] 问题2: 在其他公司出现安全问题的情况下，如何借鉴经验并消除自身研究中的相关担忧 - 公司会利用所有被许可方和行业的集体经验，但每个项目有其特殊性，不能简单照搬 [49] - 在AAV8项目中，虽补体激活不是主要问题，但出于谨慎，在首次人体研究中会采用补体抑制和其他典型免疫抑制方案 [50] 问题3: 内部制造未来面临哪些挑战 - 公司认为将临床和商业供应的质量和可用性掌握在内部非常重要，新的GMP设施已投入运营，是“5 by 25”战略的关键要素 [48] 问题4: RGX - 202项目开始给药后，将更新多少患者数据，在分享初步数据前需要多长时间的随访，以及初始数据集希望看到什么以确立其竞争安全和疗效特征 - 试验设计包括两个剂量水平，采用基本的3 + 3设计，每个剂量队列有扩展潜力 [53] - 完成初始三个患者队列后，将在约90天查看主要安全证据和次要终点，如微肌营养不良蛋白表达，以及三个月、六个月及以后的功能结果和成像等中间指标 [53] - 希望看到与现有基于微肌营养不良蛋白的AAV基因治疗候选药物相似的安全性和疗效特征，同时利用AAV8不同的免疫特征和C末端结构域的潜在长期功能改善优势 [53][55] 问题5: RGX - 314的两个超脉络膜试验完成后，何时能看到蛋白质水平数据；cGMP设施除分析运行外，还有哪些步骤才能为临床供应做好准备；杜氏肌营养不良症项目中，ASGCT摘要中关于疾病模型与正常小鼠骨骼肌中AAV介导的转基因表达受新因子下调驱动的研究对人类的相关性如何，以及如何帮助完善剂量递增和剂量分割策略 - 对于RGX - 314的蛋白质水平数据，公司未给出具体时间，目前研究重点是有临床信号和有意义终点变量的方面 [59] - cGMP设施的生物反应器临床供应不在关键路径上，公司仍按计划在2024年提交PLA申请 [60] - 公司在选择剂量和获得FDA批准时，综合考虑了疾病模型和不同背景模型的证据，包括转导效率、安全性和生物分布等，会根据这些证据制定剂量递增策略 [61] 问题6: RGX - 202给药延迟约6 - 12个月，在开始给药前需要采取哪些步骤，是只需从内部设施生产新的临床产品，还是可能需要修订制造协议、寻找新的第三方制造商或采取其他步骤 - 延迟的主要原因是需要重新建立临床供应，主要计划是利用罗克维尔的新GMP能力，同时会有策略应对不同潜在结果 [64] 问题7: RGX - 202在靶向和质量结合域方面与其他竞争对手有何不同 - 公司认为RGX - 202的C末端结构域和其他元素是基于科学、可制造性和安全性选择的，该结构域有助于招募和稳定肌营养不良蛋白相关蛋白复合物，与其他竞争对手有所不同 [70] 问题8: RGX - 202的制造问题是否会影响其他项目 - 该项目的第三方制造商未用于公司管道中的其他项目，因此其他项目不受影响 [74]