财务数据和关键指标变化 - 截至2021年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券总额为5.93亿美元，而截至2020年12月31日为5.225亿美元，增长主要源于2021年1月完成的普通股后续公开发行获得的2.161亿美元净收益，部分被2021年上半年7100万美元的经营活动净现金使用、5090万美元的财产和设备购置现金使用以及支付给医疗保健特许权管理公司的2200万美元Zolgensma特许权使用费所抵消 [24][25] - 基于当前运营计划，预计截至2021年6月30日的5.93亿美元现金、现金等价物和有价证券余额将为公司运营提供资金，包括完成内部制造能力建设和将内部候选产品推进至2023年下半年 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 RGX - 314业务线 - 评估RGX - 314用于治疗湿性AMD的关键试验ATMOSPHERE继续招募患者，预计支持2024年生物制品许可申请（BLA），该试验预计招募约300名患者，将RGX - 314与重复玻璃体内注射雷珠单抗进行对比 [11] - 评估RGX - 314脉络膜上腔给药的两项II期试验取得进展，AAVIATE试验治疗湿性AMD的第三队列已完成患者给药，该队列患者为中和抗体（NAV）阳性，可能为RGX - 314在NAV阳性患者中的效果提供更多信息；计划在9月29日至10月2日的视网膜学会第54届年会上展示AAVIATE试验第一队列低剂量（2.5E11 GC/眼）的初始数据，并预计在2021年第四季度报告第二队列的数据 [12][13] - ALTITUDE试验评估RGX - 314脉络膜上腔给药治疗糖尿病性视网膜病变，第一队列已完成招募，预计在2021年第四季度报告初始数据，已开始招募第二队列更高剂量的患者，并将扩展至第三队列，第三队列将评估最多20名NAV阳性患者的疗效、安全性和耐受性，且评估剂量与第二队列相同 [13] RGX - 121业务线 - 从正在进行的RGX - 121治疗MPS II（亨特综合征）患者（5岁及以下）的I/II期试验中，公司在5月的美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）会议上分享了第一和第二队列的更多积极中期数据，RGX - 121继续表现出良好耐受性，无药物相关严重不良事件，生物标志物和神经发育功能指标显示给药后中枢神经系统（CNS）有活性，且观察到全身酶表达和生物标志物活性的持续证据 [14] - 2021年第二季度开始在第三队列以2E11 GC/克脑质量的增加剂量水平给药，该队列继续招募患者；治疗5岁以上儿科MPS II患者的I/II期试验也在继续招募患者 [15][16] RGX - 111业务线 - RGX - 111治疗MPS I的I/II期试验第二队列正在以5E10 GC/克脑质量的剂量招募患者 [16] RGX - 202业务线 - 公司计划在2021年底前提交RGX - 202（一种潜在的一次性基因疗法，用于治疗杜氏肌营养不良症）的研究性新药申请（IND） [9][16] RGX - 181和RGX - 381业务线 - 公司有望在2021年底前提供RGX - 181治疗CLN2疾病和RGX - 381治疗CLN2疾病眼部表现的项目更新 [17] 各个市场数据和关键指标变化 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司今年的重点继续是推进其管线项目的执行，致力于将管线项目的治疗潜力带给有需要的患者，并期待在基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法开发和制造领域继续保持领先地位 [8] - 公司专有的NAV技术平台是公司外部基因疗法开发的基础，其许可合作伙伴在各自项目中利用NAV AAV递送技术取得了重大进展，如诺华公司报告使用NAV AAV9的静脉注射Zolgensma治疗了超过1400名脊髓性肌萎缩症（SMA）患者，并启动了鞘内给药治疗II型SMA的新关键研究；Ultragenyx公司报告计划开始两项关键研究，分别用于治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）缺乏症的DTX301和治疗糖原贮积病Ia型（GSD Ia）的DTX401；安斯泰来公司重新启动了治疗X连锁肌管性肌病的AT132的关键试验，这些候选药物均使用公司的NAV AAV8载体 [20] - 2021年7月，公司正式迁入位于马里兰州罗克维尔的新总部，总部包括cGMP设施，预计可实现规模高达2000升的NAV载体生产，公司专注于整合其能力，以确保所有项目都有足够的供应，预计该制造设施将于2022年上半年全面投入运营 [19] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年公司取得了重要进展，预计2021年下半年将很忙，公司团队专注于推进管线项目，将治疗潜力带给有需要的患者 [8] - 公司在临床开发项目的各个方面都取得了进展，包括RGX - 314、RGX - 121和RGX - 202等项目，期待在2021年下半年及以后提供关键临床更新 [8][9][17] - 公司将继续与许可合作伙伴合作，利用其专有的NAV技术平台将AAV基因疗法带给有需要的患者 [22] 其他重要信息 - 2021年6月，Corlieve Therapeutics宣布与uniQure达成最终协议，uniQure收购Corlieve及其用于治疗颞叶癫痫的领先项目AMT - 260（利用公司的AAV9、NAV AAV9载体），该交易于2021年7月完成，公司获得了Corlieve的股权，并有权获得里程碑付款以及AMT - 260净销售额的特许权使用费，作为收购的结果，公司获得了uniQure收购Corlieve支付的4630万欧元前期现金的一部分，并有权获得uniQure可能支付给Corlieve股东的超过2亿欧元额外里程碑付款的一部分 [21] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：Cohort 1的脉络膜上腔研究剂量水平与Cohort 5的视网膜下研究相当，能否说明选择该起始剂量的思路，以及两种给药技术的生物利用度预期是否可比，在会议上更新的数据随访时间是否约为6个月，以及是否可以将4季度糖尿病性视网膜病变（DR）的更新数据进行外推？ - 选择脉络膜上腔Cohort 1的剂量水平与视网膜下Phase I/II Cohort 5相同，是因为有视网膜下给药的全剂量范围经验以及临床前研究数据，能够从较高剂量开始并寻找药效学信号 [33] - 两种给药途径不同，脉络膜上腔给药与视网膜下给药相比，能更广泛地扩散，但难以确定生物利用度是否可比，需要通过剂量范围研究来确定 [34] - 在湿性AMD疾病背景下，6个月是评估关键生物标志物和功能结果的更全面时间点，将在视网膜学会会议上展示该时间点的数据 [35] - 糖尿病性视网膜病变和湿性AMD是不同的患者群体，但有证据表明，在抗血管内皮生长因子（VEGF）重复注射项目中，针对VEGF的相似剂量在不同VEGF驱动的视网膜病变中可能检测到信号，在糖尿病性视网膜病变中可观察疾病严重程度的改善 [36] 问题2：在AAVIATE和ALTITUDE试验的所有队列中，每次注射的体积是否相同；AAVIATE Cohort 1在视网膜学会会议上的数据是否有有意义的信息，完整报告是否会包括蛋白质水平；开始AAVIATE和ALTITUDE的Cohort 3，是否有安全性和有效性方面的担忧？ - 最初选择的脉络膜上腔给药装置注射标准体积为100微升，在AAVIATE试验剂量递增时，从2.5E11到5E11的过渡是从单次100微升注射变为同一就诊时的两次单独注射（共200微升），在ALTITUDE试验中已标准化为100微升体积用于更高浓度注射，并预计在后续队列中继续使用 [39] - 公司将以与视网膜下数据研究类似的方式，在视网膜学会会议上展示AAVIATE Cohort 1尽可能多的信息，目前尚未进行数据切割，将在未来30 - 60天内进行，测量的指标包括安全性和功能结果等，蛋白质水平数据也将根据临床研究情况提供 [40] - 基于现有数据和临床前研究数据，公司对在AAVIATE和ALTITUDE试验的Cohort 3中使用更高浓度以及评估NAV阳性患者的安全性和有效性感到放心，这是研究计划的一部分，旨在评估更广泛患者群体的治疗效果 [41] 问题3：何时会考虑进行RGX - 314的双侧研究（脉络膜上腔或视网膜下）；RGX - 202治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的IND原计划年中提交，现推迟到年底，原因是什么？ - 对于视网膜下给药，考虑到视网膜下空间的相对免疫特权状态和双侧给药的先例，未来有可能考虑对在试验中一只眼睛接受治疗的患者的另一只眼睛进行治疗，但尚未宣布相关计划 [46] - 对于脉络膜上腔给药，目前处于早期评估阶段，首先会评估单眼治疗的安全性、有效性和耐受性，根据结果和视网膜下给药的累积数据，再评估对另一只眼睛治疗的可能性 [47] - RGX - 202的IND提交工作正在进行中，原计划年中完成，但由于工作需要，调整到2021年第四季度，内部流程没有实质性变化 [45] 问题4：亨特综合征项目的批准途径有何想法，可批准的终点以及单臂注册试验与安慰剂对照试验的预期；cGMP设施预计2022年上半年全面运营，资本支出（CapEx）与运营支出（OpEx）的分配预期变化，以及载体生产规模扩大时支出是否会有显著增加？ - 在亨特综合征项目中，公司对前两个剂量组的生化变化结果感到鼓舞，计划将早期生化变化与长期临床结果之间的关联证据呈现给包括监管机构在内的所有利益相关者，并增加剂量以增强这一策略的效果，同时保持良好的安全性 [50][51] - 随着cGMP设施的完成，CapEx投资将结束，预计2021 - 2022年及以后CapEx会有所减少，但随着临床研究平台的扩大，包括RGX - 202项目和RGX - 314项目的扩展，OpEx可能会持续增加 [52] - 从OpEx角度看，设施上线后将从使用外部合同生产组织（CMO）转向内部生产，但由于项目扩展和临床阶段对药物的需求增加，预计OpEx会比目前略高 [53] 问题5：与正在开发的一些抗体相比，公司的亨特综合征基因治疗项目如何，以及相对糖胺聚糖（GAG）减少情况和开发竞争力；对于RGX - 314脉络膜上腔给药，是否需要等待所有三个队列的数据，还是如果第一个队列的数据足够好就可以快速推进？ - 公司的基因治疗方法是一种“由内而外”的方法，当看到脑脊液中生物标志物和生化变化时，表明基因已进入脑细胞并表达蛋白质，这与其他“由外而内”的治疗机制不同，公司认为这种一次性基因治疗在亨特综合征等疾病中具有重要意义，但还需要临床证据支持 [58][60] - 公司将采取严谨的方法评估RGX - 314脉络膜上腔给药，会在看到所选队列的全部数据后，根据剂量曲线和与监管机构的沟通情况，决定是否推进到后期开发阶段，目前公司在招募和数据报告方面按计划进行 [56][57] 问题6：湿性AMD的III期试验中，救援注射标准是否仍比之前试验更严格；桥接研究的进展如何，是否会影响第二个III期试验或其他试验的开始；巴顿病的临床进展有何更新？ - 基于I/II期研究的经验，III期试验将采用更严格的救援或再治疗标准，要求客观数据，如最佳矫正视力下降和/或中央视网膜厚度增加，这与其他增加治疗间隔或持续时间的研究标准一致 [64] - 公司正在按计划推进RGX - 314的关键项目，包括继续招募ATMOSPHERE试验患者、进行桥接研究以及计划在2021年第四季度启动第二个关键研究，桥接研究与第二个关键研究的启动没有相互关系 [63] - 目前没有巴顿病研究的更新，预计在年底前提供更多项目更新 [63] 问题7：鉴于同行公司糖尿病性黄斑水肿基因治疗患者出现严重反应的问题，对比糖尿病性视网膜病变患者与糖尿病性黄斑水肿患者的生物学差异，以及对公司项目安全性的看法？ - 公司认为每个项目都有其特异性，包括载体、转基因和给药途径等因素，同行公司的项目与公司的项目不同，其使用的给药途径存在已知的炎症风险，而公司选择的视网膜下和脉络膜上腔给药途径在临床前研究中未观察到炎症，因此基于现有数据，公司对在湿性AMD和糖尿病性视网膜病变试验中增加剂量和评估NAV阳性患者感到放心 [68][69] 问题8：脉络膜上腔给药目前的使用情况、使用背景以及与玻璃体内给药相比，眼科医生的经济效益如何？ - 脉络膜上腔给药在更广泛的领域（不仅仅是基因治疗）中，Clearside公司的SCS微注射器有丰富的经验，已对超过1000只眼睛进行了给药，主要用于治疗非感染性葡萄膜炎的类固醇制剂，且基于安全性、耐受性和给药可行性，正在与其他公司合作推进项目 [73][74] - 公司选择与Clearside合作，使用其经过临床验证的设备进行脉络膜上腔给药，认为这是一种简单、直接的门诊治疗方法，无需进入手术室，目前公司正在进行首次人体研究，尚未对脉络膜上腔给药的定价进行预测，将在未来评估该项目的商业化潜力 [74][75]