财务数据和关键指标变化 - 2024年第四季度末公司资产负债表上现金、现金等价物和有价证券略超10亿美元，而2023年末为13亿美元 [38] - 2024年第四季度公司收入为5920万美元，2023年同期为负4310万美元，增长1.023亿美元，主要因2023年合同估计变更对收入进行调整所致 [39] - 2024年全年公司收入为2.634亿美元，上一年为7850万美元 [40] - 2024年第四季度公司一般及行政费用为3410万美元，2023年同期为2700万美元，增加710万美元，主要因商业运营开发、人员和基础设施相关成本及专业费用增加 [40] - 2024年全年公司一般及行政费用为1.654亿美元，上一年为1.003亿美元 [41] - 2024年第四季度公司研发费用为8330万美元，2023年同期为9520万美元，减少1190万美元，主要因外部费用净减少990万美元，与ARV - 766的对外授权有关 [41] - 2024年全年公司研发费用为3.482亿美元，上一年为3.797亿美元 [42] 各条业务线数据和关键指标变化 vepdegestrant（vepdeg）业务线 - 公司与辉瑞合作开发vepdeg，目标是使其成为一流的雌激素受体（ER）靶向骨干疗法，先作为单药治疗，再采用多种联合策略 [11] - 2024年与辉瑞在vepdeg项目上取得重大进展，除本季度晚些时候公布VERITAC - 2试验的 topline 结果外，还计划于2025年在一线和二线环境中启动两项新的3期联合试验 [16] - VERITAC - 2临床试验评估vepdeg与氟维司群相比，在既往接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗联合治疗且疾病进展的ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，有两个主要终点，即意向治疗（ITT）人群的无进展生存期（PFS）和ESR1突变亚组的PFS，还有包括总生存期、抗肿瘤活性等在内的次要结局指标 [17][19] - 2024年12月在圣安东尼奥乳腺癌研讨会上展示了vepdeg和阿贝西利1b期联合试验中16名患者的初步数据，该联合疗法显示出令人鼓舞的临床活性，临床获益率超过60%，总缓解率近30%，安全性和耐受性与两种药物的已知特征基本一致，且未观察到显著的药物 - 药物相互作用，vepdeg对阿贝西利的暴露量无临床意义上的影响 [22][23] ARV - 102业务线 - ARV - 102是公司最先进的神经科学PROTAC，是一种新型口服PROTAC，旨在穿过血脑屏障并靶向富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2） [24] - 临床前研究表明，ARV - 102能穿过血脑屏障，在非人类灵长类动物中实现大脑深部区域渗透并降解LRRK2，还观察到其与抑制剂的差异，对溶酶体功能障碍和中枢神经系统中疾病相关生物标志物的移动有改善作用 [25] - 2024年启动了ARV - 102在健康志愿者中的首次人体1期临床试验，该试验主要旨在确定ARV - 102的安全性，还将测量患者外周和脑脊液（CSF）中LRRK2的降解情况，以确定其在人体中穿过血脑屏障并降解LRRK2的能力，试验单剂量队列的初步数据将于4月在阿尔茨海默病/帕金森病（AD/PD）会议的口头报告中公布，这些数据证实ARV - 102口服生物利用度良好，可穿透大脑，在CSF中的暴露量呈剂量依赖性 [26][27] - 公司最近启动了ARV - 102在帕金森病患者中的1期递增剂量试验，预计今年完成入组并公布该研究的初步数据，还计划于今年晚些时候在帕金森病患者中启动多次递增剂量队列试验 [29] ARV - 393业务线 - ARV - 393是一种口服PROTAC，旨在降解B细胞淋巴瘤6蛋白（BCL6），其临床前特征非常积极，BCL6是一种转录抑制因子，是B细胞淋巴瘤的主要驱动因素，PROTAC介导的降解有可能克服BCL6历史上难以成药的特性 [31][32] - ARV - 393能有效且快速地降解BCL6蛋白，在多种非霍奇金淋巴瘤的临床前体内模型中显示出显著的抗肿瘤活性，公司计划于4月在美国癌症研究协会会议上展示ARV - 393的临床前数据，这些数据将显示其作为单药治疗在血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤患者来源的体内模型中的潜力，以及与标准护理生物制剂和小分子抑制剂联合使用在高级别和侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤体内模型中的效果 [33][34] - 公司在ARV - 393的1期临床试验中招募非霍奇金淋巴瘤患者方面取得了重大进展，期待今年公布初步数据 [34] KRAS G12D降解剂业务线 - KRAS是几种主要肿瘤类型的驱动癌基因，与预后不良和对标准治疗的耐药性相关，公司的KRAS G12D降解剂临床前是一种高度选择性和强效的分子，能剂量依赖性地降解KRAS G12D，在KRAS G12D突变的癌症（包括胰腺癌和结直肠癌）中导致强大的抗肿瘤活性 [35] - 该降解剂与KRAS G12D的活性和非活性状态形成三元复合物，导致KRAS G12D的消除而非抑制，且在体外比目前临床中的一种抑制剂至少强30倍 [36] - 公司按计划将于今年提交KRAS G12D降解剂的研究性新药申请 [35][36] 公司战略和发展方向及行业竞争 公司战略和发展方向 - 公司继续推进一系列令人兴奋的开发项目，有望改变广泛的癌症和神经退行性疾病的治疗格局，其发现、开发和商业化新型药物的创新方法是公司的核心 [7] - 公司计划在2025年一线启动vepdeg与辉瑞新型研究性CDK4抑制剂atirmociclib的3期试验，二线启动vepdeg与CDK4/6抑制剂的3期联合试验 [13][20][21] - 公司预计今年4月公布ARV - 102的首次人体数据，分享ARV - 393在非霍奇金淋巴瘤患者1期试验的初步数据，并提交KRAS G12D降解剂的研究性新药申请 [14] 行业竞争 - 在KRAS G12D降解剂领域，有其他公司如安斯泰来也在进行临床试验，公司认为自己的降解剂比安斯泰来的分子强40倍，在体外和体内特征方面具有竞争力，且作用机制与抑制剂不同，能结合KRAS G12D的失活和激活状态，在抑制细胞增殖和诱导细胞死亡方面更有效，还能破坏G12D KRAS的支架功能，具有独特且不重叠的耐药机制，在新抗原谱方面也有令人信服的数据 [95][96][97][98] - 在BCL6降解剂领域，有另一种降解剂正在开发中，可能处于相似的开发阶段，但相关信息分享较少，公司对自己的ARV - 393组合数据感到满意，认为其有潜力与多种药物联合使用，开辟抗淋巴瘤活性的新途径 [105] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为目前处于激动人心的时刻，即将取得重大成就，包括本季度晚些时候公布首个3期topline数据结果，以及首个针对神经退行性疾病的PROTAC的首次人体数据 [6] - 公司相信vepdeg有潜力在单药治疗和联合治疗中为转移性乳腺癌患者提供卓越的疗效和耐受性，成为医生和患者首选的一流ER靶向骨干疗法 [17][24] - 公司认为ARV - 102的首次人体数据将凸显其PROTAC降解剂为神经退行性疾病患者带来的潜在价值，有望满足该领域极高的未满足医疗需求 [14][28] - 公司对ARV - 393和KRAS G12D降解剂等早期项目的进展感到满意，期待这些项目为公司带来更多的发展机会 [34][36] 其他重要信息 - 公司首席商务官John Northcott因个人原因离职，经验丰富的高管Alex Santini担任临时首席商务官，公司表示运营未受影响，项目按计划推进 [109][110] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：TACTIVE - U队列今年的数据公布节奏，以及是否会根据这些数据决定二线CDK4/6联合用药 - 回答：TACTIVE - U研究评估vepdeg与其他药物（包括CDK7抑制剂、瑞博西尼和阿贝西利）的联合使用，阿贝西利联合用药的数据在不断成熟，其他两种药物的信息尚未分享，也未提供具体更新时间的指导，公司认为vepdeg与帕博西尼和阿贝西利联合效果良好，最终选择与哪种药物联合将取决于二线环境中哪种药物是最佳联合用药，希望在未来几个月提供更新 [53][54][55] 问题2：ARV - 102单剂量递增（SAD）试验计划分享的数据中，临床前认为达到治疗效果的LRRK2降解水平，以及如何转化到人体环境 - 回答：基于其他研究公布的临床前数据，在某些情况下（包括α - 突触核蛋白病和tau蛋白病），蛋白质减少50%具有疾病修饰作用，人类遗传学和组学研究也为降低大脑中LRRK2水平提供了依据，公司认为将大脑中LRRK2降低50%最有可能验证LRRK2假说，并以此为目标在中枢区进行验证 [58][59][60] 问题3：一线vepdeg与CDK4抑制剂联合试验启动的关键因素，以及在TACTIVE - K试验中与atirmociclib联合需要多少数据才能进行3期试验设计假设 - 回答：选择vepdeg与atirmociclib在一线联合是基于现有证据的综合评估，包括早期不同剂量atirmociclib与vepdeg联合的数据、与帕博西尼联合的情况，以及一线CDK4/6抑制剂使用模式的转变，启动试验需要与卫生当局进行讨论并持续关注数据，目前数据成熟情况良好，认为不需要至少6个月的数据就可以与卫生当局进行讨论 [66][67][68] 问题4：VERITAC - 2试验结果对今年计划启动的两项3期试验的影响，以及试验设计的哪些要素可能会受到结果影响 - 回答：如果有影响，可能更多体现在二线环境中，有助于了解单药治疗在二线的活性范围，对一线没有影响，公司正在进行卫生当局的准备和讨论，并持续评估二线数据的成熟度 [75] 问题5：公司对三个推进到临床阶段的项目的投资水平，特别是针对帕金森病等较大适应症的投资 - 回答：公司对过去一年产品线的进展感到满意，对首个神经科学、神经退行性项目的推进感到兴奋，认为有能力将LRRK2降解剂推进到重要的开发阶段，目前专注于内部推进该项目并使其达到重要里程碑，未来是否寻找战略合作伙伴将视化合物的进展情况而定 [77][78] 问题6：辉瑞此前提到推进vepdeg CDK4联合用药部分基于疗效决策，如何设定即将公布的联合用药数据的预期，是否有足够的随访时间对PFS进行早期评估，如果没有，一线和二线治疗中推荐剂量的缓解率应该是多少 - 回答：进入一线治疗的决策主要基于安全性，也会考虑疗效，目前已在二线以上环境的1期项目中确定了药物的总体活性，现在主要是与卫生当局讨论推荐剂量是否可接受，并持续关注数据的成熟度 [85][86] 问题7：为了让关键意见领袖（KOLs）对vepdeg和atirmociclib的组合特征有信心，需要展示哪些数据，考虑到他们历史上对其他CDK抑制剂（如瑞博西尼和帕博西尼）有更多经验 - 回答：虽然无法详细说明具体的研究设计、目标风险比或统计计划的其他特征，但一般来说，研究人员希望看到中位PFS改善超过5 - 6个月，以确定该组合有显著差异，如果一线CDK4/6加芳香化酶抑制剂（AI）组合的中位PFS在24 - 28个月之间，那么希望看到vepdeg和atirmociclib组合的中位PFS比这个范围高5 - 6个月 [90][91] 问题8：公司的KRAS降解剂与其他公司（如安斯泰来）相比有何差异化，以及推进该项目需要看到哪些数据 - 回答：与安斯泰来的分子相比，公司的KRAS降解剂强40倍，安斯泰来的降解剂在高剂量下显示出一定疗效，但因安全问题停药，公司认为自己的降解剂在体外和体内特征方面具有竞争力，作用机制与抑制剂不同，能结合KRAS G12D的失活和激活状态，在抑制细胞增殖和诱导细胞死亡方面更有效，还能破坏G12D KRAS的支架功能，具有独特且不重叠的耐药机制，在新抗原谱方面也有令人信服的数据，第一代安斯泰来化合物在患者中出现的异常可能导致剂量限制，公司的降解剂有机会在这些问题出现之前解决疗效问题 [95][96][99] 问题9：ARV - 393项目的入组情况，是否有针对特定非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者亚组的关注，以及该药物在与其他靶点（如BTK或BCL2）的治疗格局中的定位 - 回答：ARV - 393项目去年开始入组，虽比预期稍晚，但进展顺利，有大量患者等待入组，目前临床上没有BCL6抑制剂获批，另一种降解剂处于相似开发阶段且信息分享较少，公司对ARV - 393的组合数据满意，认为其有潜力与多种药物（如BTK抑制剂、抗CD20疗法、抗体疗法或双特异性抗体）联合使用，目前正在研究BCL6表达水平对药物靶向效果的影响，第一步是确定最大耐受剂量，然后探索联合用药的可能性 [104][105][106] 问题10：首席商务官在关键数据公布和潜在商业推广前离职，如何缓解投资者对此的担忧 - 回答：首席商务官John Northcott因个人原因离职，经验丰富的高管Alex Santini担任临时首席商务官，他延续了原有的计划，团队进展顺利，公司运营未受影响 [109][110] 问题11：今年晚些时候ARV - 102在帕金森病患者中的更新数据能带来哪些预期，以及是否有可转化为患者功能改善的生物标志物 - 回答：首先会分享在健康志愿者中获得的药代动力学/药效学（PK/PD）数据，包括剂量与外周和中枢神经系统（通过CSF中的药物情况）PK特性的关系，以及LRRK2在周边和CSF中的变化情况，预计4月初在维也纳的阿尔茨海默病/帕金森病会议上首次公布这些数据，已开始对帕金森病患者进行给药，但因监管原因从单剂量递增（SAD）患者开始，接下来将进行多剂量递增（MAD）给药，希望能在今年晚些时候的合适会议上分享至少SAD阶段的数据，在非临床灵长类动物研究中，基于迈克尔·J·福克斯基金会的帕金森病进展倡议，发现了一些可能由LRRK2驱动的生物标志物，期待在帕金森病研究的MAD阶段评估这些生物标志物 [116][117][121] 问题12：VERITAC - 2试验在医学会议上公布完整结果时，摘要 embargo 规则是否会限制 topline 新闻稿中的内容 - 回答：认为可能会有限制，后续会在进入下一阶段时获取更多相关信息 [124] 问题13：罗氏和阿斯利康今年将开展一线3期口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）与CDK4/6抑制剂联合试验，公司如何看待这些研究结果对自身一线计划的影响 - 回答：这些研究不太可能影响公司研究的操作可行性，如果有积极结果，会为该领域带来更多兴奋点，公司认为PROTAC与SERD不同，因其具有靶向降解作用，希望能从PROTAC中看到更强大的效果，这些研究结果将带来机会 [130][131] 问题14：一线与vepdeg联合使用的atirmociclib在葡萄糖代谢方面的安全性，以及与其他CDK4/6抑制剂（如帕博西尼、瑞博西尼）相比的优势 - 回答：vepdeg本身不存在中性粒细胞减少的风险，与帕博西尼联合时观察到的中性粒细胞减少增加是帕博西尼的问题，与阿贝西利联合的数据显示没有此类信号，药物相互作用的概念逐渐淡化，可能是帕博西尼的毒性所致