财务数据和关键指标变化 - 2023年第三季度研发费用为5800万美元，2022年第三季度为6300万美元，减少主要归因于眼科护理合作中来自艾伯维的开发成本报销增加 [37] - 截至2023年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券总计3.65亿美元，而截至2022年12月31日为5.65亿美元，减少主要是由于2023年前九个月用于资助经营活动的现金 [66] - 通过战略重新规划和裁员15%，公司预计未来两年至少节省1亿美元，目前预计截至2023年9月30日的3.65亿美元资金可支持运营至2025年下半年 [67] 各条业务线数据和关键指标变化 RGX - 314业务线 - 与艾伯维合作开发，用于通过视网膜下和脉络膜上途径治疗湿性AMD和糖尿病视网膜病变，利用NAV AAV8载体递送编码治疗性抗体片段的基因以抑制VEGF [61] - 视网膜下递送治疗湿性AMD的两项正在进行的关键试验ATMOSPHERE和ASCENT，计划在美国、欧洲和日本共招募1200名患者，预计2025年末至2026年上半年进行全球监管申报 [33] - 脉络膜上递送治疗糖尿病视网膜病变的ALTITUDE研究中，基线为NPDR的患者接受2剂量水平治疗后，100%病情稳定或改善，且该剂量水平使视力威胁事件风险降低89% [62] - AAV8研究评估脉络膜上递送314治疗湿性AMD，最近在7月展示了队列6评估3剂量水平的安全数据，包括给药后短期预防性眼部类固醇治疗，结果显示314安全性良好，且使用短期预防性类固醇眼药水后眼内炎症为零 [114] RGX - 202业务线 - 用于治疗杜氏肌营养不良症的潜在一次性基因疗法，使用NAV AAV8载体和特征明确的肌肉特异性启动子，支持在骨骼肌和心肌中递送和靶向基因表达 [34] - 在世界肌肉大会上分享的I/II期亲和力杜氏肌营养不良症试验的中期临床数据显示，前两名患者有强大的微肌营养不良蛋白表达，并适当定位于肌肉细胞膜 [63] - 4.4岁患者微肌营养不良蛋白表达为对照的38.8%，血清肌酸激酶（CK）水平较基线降低43%；10.6岁患者微肌营养不良蛋白表达为对照的11.1%，血清CK水平较基线降低44% [123] RGX - 121业务线 - 用于治疗MPS II或亨特综合征，最近与FDA的RMAT会议积极且有建设性，与FDA就制造策略、安全数据库充分性和验证性研究设计达成一致，有望在2024年使用加速批准途径支持BLA提交 [31][64] - 预计在2024年第一季度分享1/2/3期CAMPSIITE试验的顶线数据 [36] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司最高优先级项目为与艾伯维合作的ABBV - RGX - 314治疗湿性年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变、RGX - 202治疗杜氏肌营养不良症、RGX - 121治疗MPS II或亨特综合征 [23] - 停止RGX - 111等其他项目的临床开发工作，短期内寻求合作机会，但这些项目对运营计划贡献不大 [15] - 战略重新规划和裁员15%可延长现金跑道至2025年下半年，使公司能够推进管道项目至多个关键转折点，包括启动314的关键试验、为RGX - 202的关键项目招募患者、完成RGX - 202的BLA性能鉴定锁定以及获得RGX - 121和MPS II的BLA批准 [24] - 公司认为RGX - 314有潜力成为治疗湿性AMD的首个同类基因疗法和治疗及预防糖尿病视网膜病变进展的标准治疗方法；RGX - 202在杜氏肌营养不良症市场有独特差异化特征，有望成为同类最佳产品 [122] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为微肌营养不良蛋白领域前景令人鼓舞，在某些男孩身上效果明显 [5] - 近期各项目取得令人兴奋的进展，如糖尿病视网膜病变和杜氏肌营养不良症的积极临床数据，以及与FDA就加速RGX - 121的BLA进行的积极RMAT会议，这些里程碑表明公司科学研究支持加速新基因疗法的开发 [59] - 实现某些里程碑将触发数亿美元的额外资金，如艾伯维的里程碑付款和RGX - 121获批的儿科审查凭证潜在销售收益，这些资金可使公司迈向更多创造价值的里程碑，甚至实现盈利 [60] - 公司认为2024年上半年医学会议将有重要的近期价值驱动催化剂，包括湿性AMD脉络膜上途径AAVIATE试验的新六个月数据、AFFINITY DUCHENNE试验的额外1剂量水平和初始2剂量水平数据以及关键III期CAMPSIITE试验的顶线数据 [68] 其他重要信息 - 会议包含前瞻性陈述，存在风险和不确定性，实际结果可能与预测不同，相关风险在公司年报和季报中描述 [21] - 公司使命是通过基因疗法的治愈潜力改善生活，今日开始的管道优先级和公司重组计划将使公司专注于大型商业机会，产品候选药物具有差异化、可加速开发并支持近期和长期创造有意义的价值 [30] 问答环节所有提问和回答 问题1: 从Sarepta的经验中能学到什么，关于DMD项目的临床开发、主要终点选择和疗效标准 - 公司认为RGX - 202的C末端结构域假设是有意义的差异化因素，在临床功能尤其是长期临床功能方面可能是重要的差异化点，公司正在思考如何设计试验以加速项目，并利用微肌营养不良蛋白在替代终点的认可来支持加速批准，同时考虑在关键和商业环境中进一步支持长期功能评估 [42] 问题2: ALTITUDE和AAVIATE支持在2024年进入关键研究的潜力如何，以及FDA对视网膜下研究用于基因疗法进一步研究的态度 - 公司认为战略计划延长了现金跑道，增加了当前资金支持脉络膜上途径进入关键阶段并实现里程碑价值事件的可能性，公司对糖尿病视网膜病变的数据感到兴奋，认为这些数据支持决策，且2024年初将有更多数据公布 [72] - 关于监管方面，FDA对假对照的担忧主要与玻璃体内注射有关，公司的脉络膜上注射不受此问题影响，且FDA讨论了其他解决方法，如考虑不同剂量水平的两个活性臂以保持活性臂之间的盲法 [73] 问题3: 决定脉络膜上途径关键项目的限速因素是什么，是否需要队列6和队列4、5的一年数据来触发决策点 - 公司认为不同项目虽相互关联，但由于递送方式、潜在市场和临床证据需求不同，进入关键阶段的路径略有不同，决策可能相互独立，也可能同时发生 [84][85] 问题4: 对于RGX - 202，AFFINITY试验招募至11岁患者，但EMBARK数据显示老年儿童获益不如年轻儿童，为何有信心RGX - 202在老年儿童中显示获益 - 公司认为RGX - 202的C末端结构域设计是有意义的差异化因素，从生物学合理性角度看，带有C末端结构域的微肌营养不良蛋白表达量将转化为改善的功能，因此RGX - 202在老年男孩中显示改善的可能性比其他现有治疗方法更好 [99] 问题5: 糖尿病视网膜病变和湿性AMD的关键项目会同时推进吗，还是其中一个适应症会更早推进 - 公司表示湿性AMD视网膜下、湿性AMD脉络膜上和糖尿病视网膜病变的决策将不同且相互独立，但公司对RGX - 314的价值充满信心，延长的现金跑道提高了实现关键阶段过渡里程碑的成功概率 [102][103] 问题6: 对于314的视网膜下制剂治疗湿性AMD，FDA确定安全性和耐久性所需的随访时间是多少 - 从监管角度，在2期结束会议上已明确需要一年的安全性和有效性数据，这主要是基因疗法的类别要求，公司也有大量患者的长期随访数据，包括1/2期数据库中长达四年的良好安全性和有效性耐久性数据 [106] 问题7: 关于1亿美元节省资金的节奏，是从第一季度开始立即下降并按季度线性变化，还是更前端或后端加载，以及两年后对运营费用的影响 - 节省资金不会完全线性，随着项目终止会有一些波动，15%的裁员在前期影响更大，关于运营费用，公司认为分析师模型的估计高于实际跟踪情况，2025年后公司将保持运营费用纪律，同时随着项目商业化推进考虑管道发展 [111][131] 问题8: RGX - 181和381潜在合作的时间表，以及除资金外对合作伙伴的期望 - 文档未提及明确回答 问题9: 艾伯维进入脉络膜上关键研究的里程碑是什么，以及其他近期里程碑的时间安排 - 公司披露与合作相关的符合条件的开发里程碑超过5.6亿美元，其中很大一部分与脉络膜上项目过渡到关键阶段相关，随着数据成熟，这些决策可能很快做出，2024年初将有夏威夷眼科数据更新 [52] 问题10: 对于RGX - 314定价时，考虑到许多患者是老年人，可能无法从长期治疗中获得最大益处，对支付方的价值主张是什么 - 公司认为自身数据对疗效持久性有信心，这将为价值主张提供依据，价值主张不仅包括减轻治疗负担和就诊负担，还包括实际视力和并发症结果改善，对于湿性AMD患者，现实世界中需要恢复因不依从现有治疗而丧失的视力，耐久性至关重要 [88][90]