铁死亡作为抗肿瘤治疗策略 - 铁死亡是一种依赖于不受限制的脂质过氧化的新型细胞死亡形式，区别于细胞凋亡和程序性坏死 [2] - 细胞内亚铁离子（Fe2+）和活性氧（ROS）的高水平是铁死亡的特征，可促进肿瘤细胞增殖并导致膜磷脂的脂质过氧化 [2] - 亚铁离子通过芬顿反应促进肿瘤细胞内活性氧积累，具有潜在抗肿瘤效果 [2] GPX4和GSH在铁死亡中的作用 - GPX4利用谷胱甘肽（GSH）将脂质过氧化物还原为脂质醇，靶向GPX4或GSH的药物可能具有抗癌潜力 [3] - 脂质过氧化可能作为"找到我"信号，促进抗原呈递并增强肿瘤免疫治疗效果 [3] - 上皮-间质转化（EMT）介导的肿瘤转移和耐药性使肿瘤细胞对铁死亡敏感 [3] 铁死亡诱导剂的研究进展 - RSL3和erastin等铁死亡诱导剂可通过诱导脂质过氧化在小鼠模型和人类肿瘤细胞系中诱导铁死亡 [3] - 铁死亡诱导剂能增强化疗药物的抗肿瘤活性 [3] - 由于发现更多抗氧化系统及代谢调节机制，单一GPX4抑制策略效果有限 [3] 天然产物ACE的双重作用机制 - 天然产物acevaltrate（ACE）可同时作用于PCBP1/2和GPX4两个靶点，迅速诱导结直肠癌细胞铁死亡 [4][8] - ACE通过靶向PCBP1/2提高细胞内Fe2+水平，并通过靶向GPX4抑制其酶活性，破坏抗氧化系统 [9] - ACE的双重作用使其诱导铁死亡的效果显著优于传统诱导剂 [10] ACE的临床前研究结果 - ACE在动物实验中治疗效果优于已知铁死亡诱导剂和一线临床癌症药物卡培他滨、TAS-102 [10] - ACE在结直肠肿瘤类器官中的抑制效果优于细胞水平，显示临床应用潜力 [10] - ACE通过双重机制规避单靶点诱导剂的补偿性耐药问题，实现高效低毒性的肿瘤选择性杀伤 [12]