12月19日，百济神州迎来新的人事调整。 百济神州发布公告称，公司董事会同意聘任全球研发负责人汪来博士担任百济神州总裁，全球研发负责 人。聘任生效后，汪来将担任百济神州总裁，全球研发负责人职务，负责管理百济神州研发、业务拓展 以及业务联盟关系管理等职能。此外，百济神州方面还透露，吴晓滨仍然担任百济神州总裁、首席运营 官COO，与汪来并列为双总裁。 迎来双总裁时代 汪来自2021年4月起担任公司全球研发负责人，而吴晓滨也是百济神州的功勋人物，他曾在德国拜耳集 团和辉瑞公司工作多年，此后加入百济神州中国至今。他进入百济神州之后，主导建立了百济神州在中 国的商业化闭环，推动了公司核心产品替雷利珠单抗（百泽安）和泽布替尼（百悦泽）的成功上市。 资料显示，"创新药研发一哥"百济神州是一家专注于肿瘤药物研发的全球性生物科技公司，核心业务包 括创新药研发、生产及商业化，主要产品覆盖血液肿瘤、实体瘤和免疫治疗领域。其明星产品包括BTK 抑制剂百悦泽、PD-1单抗百泽安及PARP抑制剂百汇泽等。公司通过自主研发与战略合作（如与安进、 诺华等）推进全球化布局，海外业务占比较高。 这一年也是百济神州业绩由亏转盈的关键年。 8月份的 ...

12月19日，百济神州迎来新的人事调整。 百济神州发布公告称，公司董事会同意聘任全球研发负责人汪来博士担任百济神州总裁，全球研发负责 人。聘任生效后，汪来将担任百济神州总裁，全球研发负责人职务，负责管理百济神州研发、业务拓展 以及业务联盟关系管理等职能。此外，百济神州方面还透露，吴晓滨仍然担任百济神州总裁、首席运营 官COO，与汪来并列为双总裁。 扭亏后竞争压力依然大 汪来自2021年4月起担任公司全球研发负责人，而吴晓滨也是百济神州的功勋人物，他曾在德国拜耳集 团和辉瑞公司工作多年，此后加入百济神州中国至今。他进入百济神州之后，主导建立了百济神州在中 国的商业化闭环，推动了公司核心产品替雷利珠单抗（百泽安）和泽布替尼（百悦泽）的成功上市。 这一年也是百济神州业绩由亏转盈的关键年。 8月份的半年报数据显示，百济神州归母净利润达到4.5亿元人民币，而上年同期为-28.77亿元，同比实 现扭亏。 该公司解释称，上半年收入增长，主要得益于公司自研产品百悦泽（泽布替尼胶囊）和安进授权产品以 及百泽安（替雷利珠单抗注射液）的销售增长。根据财报，2025年上半年，百悦泽全球销售额总计 125.27亿元，同比增长56.2% ...

HLX18是公司自主研发的纳武利尤单抗生物类似药，潜在适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、恶性 胸膜间皮瘤、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胃癌、胃食管连接部 癌或食管腺癌、食管癌、结直肠癌、肝细胞癌等塬研药已获批的适应症。T细胞中表达的PD-1受体与其 配体PD-L1和PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过 这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。纳武利尤单抗是一种人类免疫球蛋白 G4(IgG4)单克隆抗体(HuMAb)，可与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用，阻断 PD1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。 复宏汉霖(02696)发布公告，近日，公司自主研发的纳武利尤单抗生物类似药HLX18(重组抗PD-1人源化 单克隆抗体注射液)(HLX18)用于多种实体瘤治疗的1期临床试验申请(IND)获美国食品药品管理局(FDA) 批准。公司拟于条件具备后于美国开展相关1期临床试验。 ...

【导读】尽管黑色素瘤细胞通常表达大量突变蛋白，但反应性 T 细胞的浸润却很少能引发根除肿瘤的免疫反应。 12月15日，以色列特拉维夫大学等单位学者在期刊《Cell》上发表了研究论文，题为"HLA export by melanoma cells decoys cytotoxic T cells to promote immune evasion"，本研究中，研究人员发现，黑色素瘤细胞分泌的大细胞外囊泡（即黑素体）表面 装饰有主要组织相容性复合体（MHC）分子，这些分子通过 T 细胞受体（TCR）刺激 CD8+ T 细胞，导致 T 细胞功能障碍和 细胞凋亡。免疫肽组学和 T 细胞受体测序（TCR-seq）分析表明，这些黑素体携带与 MHC 结合的肿瘤相关抗原，其亲和力和 免疫原性更高，与肿瘤细胞原位竞争直接的 TCR-MHC 相互作用。对黑色素瘤患者的活检分析证实，黑素体捕获浸润淋巴细 胞，诱导部分活化，并降低 CD8+ T 细胞的细胞毒性。在体内抑制黑素体分泌显著减少了肿瘤的免疫逃逸。这些发现表明， MHC 输出保护黑色素瘤免受 T 细胞的细胞毒性作用。本研究揭示了一种新的免疫逃逸机制，并提出了增强肿瘤免疫的 ...

文章核心观点 - 研究团队开发了一种名为B7H3×CD3×PDL1的三特异性抗体（TriTCE），为治疗“免疫冷肿瘤”提供了一条突破传统的新路径[2][3] - 该策略的核心创新在于不再依赖稀有的肿瘤特异性T细胞，而是激活肿瘤中大量存在的“旁观者”T细胞，并反向利用免疫抑制性的巨噬细胞，将其转化为免疫反应的“助推引擎”[3] - 该三特异性抗体通过分级亲和力设计，构建了一种“动态可及”的多细胞协同模式，在多种临床前模型中诱导了显著的抗肿瘤效果，为下一代多特异性免疫治疗药物的研发提供了新方向[6][11] 研究背景与挑战 - 在许多“免疫冷肿瘤”中，能够识别肿瘤的特异性T细胞十分稀缺，而大量状态良好的T细胞因无法识别肿瘤抗原而长期处于“旁观”状态[1] - 肿瘤内部充斥免疫抑制性的巨噬细胞，使得T细胞难以维持持续杀伤[1] - 如何激活“旁观者”T细胞并利用巨噬细胞助力，成为破解实体瘤免疫治疗瓶颈的关键[2] 技术方案与设计 - 研究开发的三特异性T细胞接合器（TriTCE）——B7H3×CD3×PDL1，能够同时结合T细胞、肿瘤细胞和巨噬细胞[3][6] - 采用分级亲和力设计：高亲和力的双价结构精准锚定肿瘤细胞B7H3；CD3以内嵌方式隐藏，仅在靠近肿瘤时才被T细胞有效接触，从而避免误激活；PDL1结合模块则被设计为较低亲和力，使多靶点互动在肿瘤局部保持可控[6] - 该策略在肿瘤细胞-PBMC共培养、患者来源单细胞悬液与肿瘤组织切片等多层级模型中均展现出显著疗效[6] 作用机制与突破 - PDL1在该结构中扮演了新角色，成为拉近PDL1⁺巨噬细胞与活化T细胞距离的关键枢纽，而不再仅仅是抑制信号的承担者[8] - 在局部互作界面中，T细胞释放的IFN-γ会直接推动免疫抑制性巨噬细胞重编程为免疫促进表型，并诱导其分泌IL-15[8] - IL-15进一步增强T细胞的增殖与细胞毒性，形成不断放大的免疫攻击；同时，IFN-γ上调邻近巨噬细胞的PDL1，使更多髓系细胞被纳入正反馈回路[8] - 凭借这一全新机制，即便在T细胞数量极少的免疫冷肿瘤中，该策略也能实现“以少胜多”的抗肿瘤效果[9] 临床前效果与转化应用 - 该策略在多种人源化肿瘤小鼠模型中诱导了肿瘤明显退缩甚至完全清除[6] - 为推动临床转化，团队整合跨癌种临床队列的体外药效与转录组数据，构建了可预测患者响应的机器学习模型，为未来多特异性抗体的精准受益人群筛选提供了重要工具[11] 研究意义与评价 - 这项研究从肿瘤免疫微环境的多细胞协同结构切入，通过结构化、多层级的抗体设计重新激活旁观者T细胞、重塑巨噬细胞功能，为免疫冷肿瘤带来了具有结构性创新意义的新策略[11] - 该研究也为下一代多特异性免疫治疗药物的研发提供了新的方向[11] - 期刊同期评论文章指出，该三特异性抗体克服了肿瘤免疫抑制性微环境[12]

公司股价与市场反应 - 康方生物早盘股价上涨2.83%，报120.2港元，成交额达1亿港元 [1] 核心产品临床数据更新 - 公司在2025年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会上，更新了其PD-1/VEGF双抗依沃西联合化疗一线治疗三阴性乳腺癌的II期临床更长随访数据，展现了巨大临床潜力 [1] - 该适应症此前已被中国国家药监局药品审评中心纳入突破性治疗药物名单 [1] - 针对此适应症的多中心、随机、双盲III期临床研究正在高效推进中 [1] 核心产品地位与审批进展 - 依沃西单抗是公司自主研发的全球首创PD-1/VEGF双特异性肿瘤免疫治疗药物 [2] - 该药物首个适应症于2024年5月在中国获批上市，用于治疗EGFR-TKI治疗进展的非鳞状非小细胞肺癌，成为全球首个获批的该机制双抗新药 [2] - 2024年11月，依沃西单抗被纳入中国国家医保目录 [2]

肿瘤免疫治疗发展历程 - 肿瘤免疫治疗起源于19世纪威廉·科利使用“科利毒素”的早期尝试，并在20世纪中期“免疫监视”理论及后续细胞因子疗法（如IL-2、IFN-α）的推动下拉开现代免疫治疗序幕 [2] - 21世纪迎来革命性突破：2011年首个免疫检查点抑制剂Ipilimumab（靶向CTLA-4）获批，随后靶向PD-1通路的抑制剂显示出显著疗效，相关科学家于2018年获诺贝尔奖，CAR-T细胞疗法也在血液肿瘤领域取得重大成功 [3] 当前免疫治疗的挑战与新方向 - 临床应用中，大量患者对现有免疫检查点抑制剂治疗无应答 [4] - 靶向先天免疫系统（如使用TLR激动剂、STING激动剂）被认为是提升疗效的关键方向，但其在临床研究中尚未取得理想结果，新突破性靶点亟待探索 [4] ALPK1靶点的发现与验证 - 邵峰实验室于2018年揭示ALPK1可识别细菌代谢产物ADP-Heptose（ADP-Hep），并激活ALPK1–TIFA–NF-κB通路，驱动促炎因子产生 [5] - 2025年12月10日，邵峰实验室在《自然》杂志发表研究，首次阐明ALPK1激动剂作为新型癌症免疫疗法的巨大潜力 [5][6] - 动物实验表明，瘤内注射天然激动剂ADP-Hep能在多种小鼠肿瘤模型（B16F10-OVA黑色素瘤、MC38结肠癌、Hepa1-6肝癌等）中有效抑制肿瘤生长，且该效果在ALPK1基因敲除小鼠中完全消失，证明其依赖于ALPK1 [7] - 携带ALPK1功能获得突变（T237M）的小鼠，即使未用药，其肿瘤生长速度也显著低于野生型对照，提供了遗传学证据 [7] 新型ALPK1激动剂UDSP-Hep的优化与特性 - 为解决天然ADP-Hep在血清中稳定性不佳的问题，通过药物化学优化合成了衍生物UDSP-Heptose（UDSP-Hep） [8] - UDSP-Hep激活ALPK1的半数有效浓度（EC50）低至0.0423 μM，比天然ADP-Hep强约50倍，且在体内外均展示出良好的稳定性和更强生物学活性 [8] UDSP-Hep的临床前疗效 - 在多种皮下及原位小鼠肿瘤模型中，低剂量UDSP-Hep即可引起肿瘤生长抑制或清除，并在ALPK1人源化小鼠模型中有效，提示临床转化潜力 [11] - UDSP-Hep能诱导产生持久且具有保护性的免疫记忆：在Hepa1-6肝癌模型中，治愈后365天再次接种肿瘤细胞的小鼠能完全抵抗肿瘤生长 [11] - UDSP-Hep展现出显著的“远端效应”，即注射一个病灶可引发全身性抗肿瘤免疫，抑制远处未注射的肿瘤 [11] UDSP-Hep与现有疗物的协同作用 - UDSP-Hep与免疫检查点抑制剂（抗CTLA-4或抗PD-1抗体）联用显示出强大协同疗效 [12] - 在MC38结肠癌模型中，联用组疗效远超单药，近70%的小鼠获得长期生存 [12] - 在对免疫检查点抑制剂不敏感的“冷肿瘤”B16F10黑色瘤模型中，UDSP-Hep与抗PD-1或抗CTLA-4抗体联用产生了显著的肿瘤抑制，提示其有望将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤” [12] UDSP-Hep的作用机制 - UDSP-Hep的抗肿瘤效果依赖于CD8 T细胞、经典1型树突状细胞（cDC1）、巨噬细胞以及趋化因子CXCL10和CCL2，且造血细胞的ALPK1是必需的 [12] - UDSP-Hep能够增强cDC1对肿瘤特异性CD8 T细胞的交叉提呈和活化，上调cDC1表面共刺激分子（CD80、CD86、CD40）表达 [13] - UDSP-Hep治疗使肿瘤微环境向促炎抗肿瘤状态转变，降低终末耗竭（Ttex）CD8 T细胞比例，增加祖细胞样耗竭（Tpex）CD8 T细胞比例，提示肿瘤浸润CD8 T细胞能产生更强更持续的效果 [13] ALPK1激动剂的差异化优势 - **表达谱更广**：ALPK1及TIFA在免疫及非免疫细胞（包括肿瘤细胞）中广泛表达，而TLR7/8/9仅表达于造血/淋巴样细胞，STING在非免疫细胞中表达相对较低 [14] - **安全性特征更优**：在PBMC中，UDSP-Hep诱导潜在毒性因子IL-6和TNF-α的能力显著低于TLR7和STING激动剂，且诱导CXCL10时表现出正常的剂量效应，而TLR7和STING激动剂在剂量达到峰值后效应下降 [15] - **直接增强肿瘤抗原呈递**：UDSP-Hep能直接作用于B16F10-OVA肿瘤细胞，与IFNγ协同增强肿瘤细胞MHC I类分子的抗原呈递，而STING激动剂ADU-S100无此效果 [15] - **不引起T细胞死亡**：UDSP-Hep在有效激活T细胞的同时，不引起明显的T细胞凋亡，而STING激动剂会直接导致T细胞死亡 [15] - **联合治疗潜力**：UDSP-Hep和STING激动剂或TLR7/8激动剂联用能展现更强抗肿瘤作用，且相较于STING激动剂，UDSP-Hep能诱导更高比例的肿瘤特异性记忆CD8 T细胞产生 [15] 行业转化与临床进展 - 研究为癌症免疫治疗提供了全新方向，并为ALPK1激动剂的未来临床转化奠定基础 [16] - 邵峰院士创立的炎明生物（Pyrotech）公司，其自主研发的ALPK1激动剂PTT-936已于2024年在美国进入1b期临床研究，并于今年获得中国药监局批准作为1类新药在中国开展临床研究 [16]

公司资质与认定 - 公司再度入选国家级高新技术企业备案公示名单，标志着其在核心技术研发与科技成果转化等领域的综合实力持续获得国家权威认可 [1] - 高新技术企业认定周期为三年一次，对企业的自主知识产权、科研立项及科技成果转化力等方面有严格要求 [1] - 公司此次认定由工艺部牵头成立专项小组，系统梳理研发体系、知识产权储备及成果转化等核心要素，经多轮内部校验优化后完成申报 [1] - 旗下已拥有5家高新技术企业，形成集团层面创新实力集群化发展的格局 [3] 研发投入与创新成果 - 公司作为国家企业技术中心，坚持创新驱动，今年前三季度研发费用同比增长95% [2] - 在肿瘤免疫治疗等前沿领域取得重大突破，已累计布局多款肿瘤靶点细胞治疗产品 [2] - 自主研发的DCTY0801注射液已获批临床试验，该产品适用于治疗EGFRvIII阳性的复发或进展高级别脑胶质瘤，并已获得美国FDA孤儿药资格 [2] - 公司已构建“创新药+仿制药”双轮驱动的产品矩阵 [2] 战略影响与未来规划 - 高新技术企业资质的再度认定是对公司创新能力与研发水平的高度肯定 [2] - 该资质将为公司后续享受税收优惠、争取政策支持及拓展高端市场合作搭建重要平台，有助于提升核心竞争力与行业影响力 [2] - 高新技术企业资质作为权威背书，对加速企业科技转型、提升品牌形象及放大市场价值具有积极作用 [3] - 公司未来将以此次入选为契机，进一步加大研发资源投入，深耕医药核心技术，加速科技成果产业化，推动产品迭代与产业结构优化 [3]

公司概况与上市信息 - 浙江时迈药业股份有限公司-B已向港交所主板递交上市申请，由华泰国际担任独家保荐人 [1] - 公司于2022年完成3.3亿元人民币C轮融资，投后估值达22.3亿元人民币，吸引了贝达药业、温氏股份、浙商证券等多家知名机构参与 [1] - 公司成立于2017年，是下一代T细胞衔接器疗法的先驱及全球领军企业，专注于利用免疫系统对抗癌症 [1] 财务状况与研发投入 - 公司仍处临床研发阶段，无产品商业化，2023年、2024年及2025年上半年其他收入及收益分别为1464.9万元、661.8万元及227.8万元人民币 [2] - 同期，公司亏损及全面亏损总额分别为7494.3万元、5989.9万元、2542万元人民币，呈现逐年收窄趋势 [2] - 同期，公司研发费用分别为7610.9万元、5338.2万元、2238.9万元人民币，2025年上半年员工成本为259.5万元人民币 [2] - 截至2025年上半年，公司拥有研发人员31人，人均月薪约1.4万元人民币 [2] - 公司产生收益的金融资产主要为理财及结构性存款，各期末分别为2.16亿元、1.64亿元及6663.7万元人民币 [2] 产品管线与核心候选药物 - 公司拥有四款临床阶段创新候选药物，另有两款处于临床前阶段的下一代多功能/逻辑门控TCE候选药物CMDE101及CMDE102 [2] - **DNV3 (靶向LAG3的T细胞调节器)**：进展最快的药物，潜在同类最佳，对标百时美施贵宝的Opdualag [3] - Opdualag于2024年销售额达9.28亿美元，同比增长48% [3] - 临床前数据显示，DNV3对T细胞的结合能力比现有可比疗法高20%，对B细胞高十倍以上 [3] - 联合疗法在18名黏膜黑色素瘤患者中取得44.4%的客观缓解率，据公开数据高于现有可比疗法约三倍；在12名皮肤黑色素瘤患者中客观缓解率为66.7%，据公开数据高于现有可比疗法5倍以上 [4] - 已完成I期单药试验，正开展II期联合疗法试验 [4] - 在治疗黑色素瘤的抗LAG-3抗体候选药物中，按临床开发阶段计在全球及中国均排名第二，中国尚无同类药物获批，具备先发优势 [4] - **SMET12 (静脉注射用EGFR×CD3 TCE)**：潜在同类首创，适应症为EGFR阳性晚期实体瘤，在全球与中国同类候选药物中临床进展排名第一，已获美国FDA的IND批准，处于IIa期临床试验阶段 [5] - **CMD011 (GPC3×CD3 TCE)**：潜在同类最佳，在同类药物中排名全球前二，已获FDA的IND批准并进入I期临床 [5] - **CMDE005 (EGFR×CD3下一代遮蔽型TCE)**：潜在同类首创，是中国首个且全球前二进入临床的采用遮蔽肽技术的TCE药物，已获FDA的IND批准并进入I期临床 [5] - 公司拥有多通道抗体发现平台、H-BiTE平台、Pro-BiTE平台以及多功能/逻辑门控TCE平台，构成核心竞争壁垒 [5] TCE行业现状与市场前景 - TCE是一种通过同时结合肿瘤细胞抗原与T细胞CD3分子来激活T细胞杀伤肿瘤的创新疗法，相比CAR-T具有成本与复杂性优势，相比ADC避免了细胞毒性风险 [6] - 全球TCE药物市场从2020年的4亿美元快速增长至2024年的30亿美元，年复合增长率达67.6% [9] - 预计到2030年市场规模将升至475亿美元，2035年进一步突破1200亿美元 [9] - 2024年以来，全球TCE相关交易总额已突破85亿美元，安进、强生、艾伯维、默沙东、罗氏等国际巨头纷纷入局 [8] - 安进的CD19×CD3双抗Blincyto成为首个年销售额突破10亿美元的TCE药物，2024年销售额超过12亿美元 [8] 行业竞争格局与公司定位 - TCE应用长期局限于占癌症病例不足10%的血液瘤，而占据癌症90%以上的实体瘤因研发挑战进展缓慢 [11] - 截至2025年11月，国内在研TCE管线已超150条，但多数仍聚焦于血液瘤且处于研发早期阶段 [13] - 实体瘤领域竞争相对稀少，目前全球仅有两款用于实体瘤的TCE药物获批，市场存在大量空白 [11] - 公司四款临床阶段药物中，除DNV3外，SMET12、CMD011及CMDE005三款均为针对实体瘤的TCE药物，展现出明确的差异化定位 [11] - 自身免疫疾病正成为TCE疗法下一个潜在爆发点，全球已有20余款TCE药物开展自免相关临床研究 [13] - 2024年8月，默沙东以13亿美元收购同润生物的CD3×CD19双抗CN201，体现大药企对TCE在自免领域前景的认可 [13]

公司研发进展 - 亿帆医药全资子公司合肥欣竹生物科技有限公司于近日收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》[1] - 批准同意就其在研创新大分子药物N-3C01注射液开展治疗晚期实体瘤和非肌层浸润性膀胱癌的临床试验[1] 药物作用机制 - N-3C01是采用DNA重组技术制备的重组IL-15/IL-15Rα融合蛋白[1] - 该药物通过模拟IL-15/Rα与β/γ亚基的结合，实现IL-15与免疫杀伤细胞受体的结合，从而激活NK细胞和杀伤T细胞的增殖和杀伤功能，达到免疫激活杀灭肿瘤的效果[1] 临床前研究数据 - 临床前研究表明，N-3C01在体外可激活人NK细胞和CD8+T细胞并增强其抗肿瘤毒性[1] - 在小鼠模型中，N-3C01能剂量依赖地抑制肿瘤生长[1] - 在短期和长期的大鼠和猴子安全试验中，N-3C01显示了很好的安全性[1]