撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 急性肾损伤 （AKI） 发生率高，由于缺乏针对性疗法，仍是临床上的一大难题。早在 1940 年就有研究报道了女性患 急性肾衰竭的概率显著低于男性，这在 流 行病学研究中也得到了证实，然而，时至今日， 这种现象的根本原因仍然是个谜。 2025 年 8 月 13 日，德国海德堡大学和 德累斯顿工业大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为： Multiple oestradiol functions inhibit ferroptosis and acute kidney injury 的研究论文。 该研究表明， 雌激素 可抵御 铁死亡 及其所致的 急性肾损伤 ，这一发现也解释了急性肾损伤的性别差异 （ 男性和绝经后女性比绝经前女性更易患急性肾损伤 ） 。 具体来说，研究团队证实了雌性肾小管中铁死亡介导的细胞死亡传播被显著抑制。雌激素 17β-雌二醇 通过非基因组和基因组机制建立了抗铁死亡状态。 这些机 制包括： 许多研究显示，与女性相比，男性急性肾损伤 （AKI） 的发病率更高，且 AKI 相关的死亡率也更高，尤其是与绝经前女性相比。 研究团队推测，这种 ...

铁死亡与缺氧调控机制 - 铁死亡是一种由铁依赖性磷脂过氧化驱动的代谢性细胞死亡过程，与包括癌症在内的多种病理状况有关 [2] - 缺氧通过抑制组蛋白去甲基化酶KDM6A活性，以缺氧诱导因子（HIF）非依赖的方式抑制铁死亡 [2] - 缺氧通过抑制KDM6A导致其转录靶点（包括脂质代谢酶ACSL4和ETNK1）的表达降低，从而重塑细胞磷脂谱为铁死亡抵抗状态 [3] KDM6A在癌症中的作用 - KDM6A是一种肿瘤抑制因子和氧依赖性组蛋白去甲基化酶，其缺失在膀胱癌中常见，会导致铁死亡抵抗 [5] - 对致癌组蛋白甲基转移酶EZH2进行药理学抑制，可恢复携带KDM6A突变的膀胱肿瘤异种移植组织对铁死亡的敏感性 [4] 研究核心发现 - 长期缺氧可通过HIF非依赖的方式抑制铁死亡 [5] - 缺氧通过抑制KDM6A重塑磷脂组以抵御铁死亡 [5] - EZH2抑制可恢复KDM6A突变膀胱癌的铁死亡敏感性 [5]

铁死亡机制研究 - 铁死亡是一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质诱导发生，在癌症等多种疾病发展中扮演重要角色 [2] - 活性氧(ROS)在脂质过氧化和铁死亡启动中发挥关键作用，显著影响癌症化疗药物耐药性 [3] OGT酶的作用机制 - O-GlcNAc转移酶(OGT)作为ROS感应器，在受到ROS氧化修饰后被激活 [4] - 活化后的OGT催化FOXK2蛋白的O-GlcNAc糖基化修饰，促进其核转位并与SLC7A11启动子区域结合 [8] - 该过程增强SLC7A11转录并抑制铁死亡，通过OGT-FOXK2-SLC7A11分子轴促进肝细胞癌肿瘤发生和放化疗耐药性 [8] 研究意义与应用前景 - 研究揭示了ROS诱导的氧化-O-GlcNAc糖基化级联反应机制，整合了ROS信号、O-GlcNAc修饰和FOXK2介导的转录调控 [10] - 靶向该机制有望重新激活铁死亡，为克服癌症耐药性提供全新思路 [10]

铁死亡与ACSL4抑制剂研究 - 铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡形式，与多种肝脏疾病密切相关，目前尚无特异性共价抑制剂[2] - ACSL4是脂质代谢关键酶，其异常激活会引发铁死亡，成为铁死亡相关疾病的重要治疗靶点[3] 罗西替尼(ROC)的发现与作用机制 - 研究团队通过虚拟筛选确定罗西替尼(ROC)为强效铁死亡抑制剂，ROC是已进入临床试验阶段的EGFR抑制剂[4] - ROC与ACSL4蛋白第170位半胱氨酸共价结合，抑制其酶活性，从而阻断脂质过氧化和铁死亡过程[5] 罗西替尼的治疗潜力 - 动物实验显示ROC能有效减轻铁死亡介导的小鼠急性肝损伤[5] - ROC作为直接靶向ACSL4的共价抑制剂，为铁死亡相关疾病提供了潜在治疗策略[7] 研究核心结论 - ROC通过靶向ACSL4抑制铁死亡[8] - ROC通过共价修饰ACSL4第170位半胱氨酸抑制酶活性[8] - ROC在小鼠模型中通过阻断铁死亡缓解急性肝损伤[8]

铁死亡作为抗肿瘤治疗策略 - 铁死亡是一种依赖于不受限制的脂质过氧化的新型细胞死亡形式，区别于细胞凋亡和程序性坏死 [2] - 细胞内亚铁离子（Fe2+）和活性氧（ROS）的高水平是铁死亡的特征，可促进肿瘤细胞增殖并导致膜磷脂的脂质过氧化 [2] - 亚铁离子通过芬顿反应促进肿瘤细胞内活性氧积累，具有潜在抗肿瘤效果 [2] GPX4和GSH在铁死亡中的作用 - GPX4利用谷胱甘肽（GSH）将脂质过氧化物还原为脂质醇，靶向GPX4或GSH的药物可能具有抗癌潜力 [3] - 脂质过氧化可能作为"找到我"信号，促进抗原呈递并增强肿瘤免疫治疗效果 [3] - 上皮-间质转化（EMT）介导的肿瘤转移和耐药性使肿瘤细胞对铁死亡敏感 [3] 铁死亡诱导剂的研究进展 - RSL3和erastin等铁死亡诱导剂可通过诱导脂质过氧化在小鼠模型和人类肿瘤细胞系中诱导铁死亡 [3] - 铁死亡诱导剂能增强化疗药物的抗肿瘤活性 [3] - 由于发现更多抗氧化系统及代谢调节机制，单一GPX4抑制策略效果有限 [3] 天然产物ACE的双重作用机制 - 天然产物acevaltrate（ACE）可同时作用于PCBP1/2和GPX4两个靶点，迅速诱导结直肠癌细胞铁死亡 [4][8] - ACE通过靶向PCBP1/2提高细胞内Fe2+水平，并通过靶向GPX4抑制其酶活性，破坏抗氧化系统 [9] - ACE的双重作用使其诱导铁死亡的效果显著优于传统诱导剂 [10] ACE的临床前研究结果 - ACE在动物实验中治疗效果优于已知铁死亡诱导剂和一线临床癌症药物卡培他滨、TAS-102 [10] - ACE在结直肠肿瘤类器官中的抑制效果优于细胞水平，显示临床应用潜力 [10] - ACE通过双重机制规避单靶点诱导剂的补偿性耐药问题，实现高效低毒性的肿瘤选择性杀伤 [12]

衰老与干细胞功能 - 衰老的特征包括干细胞衰老、功能下降及数量减少，全身性慢性低度炎症（炎性衰老）通过促炎细胞因子和趋化因子水平升高加速这一过程 [2] - 异时性联体共生研究表明，老年个体的循环系统因素可诱导过早衰老，而年轻个体的循环系统能使老年组织恢复活力 [2] 炎症与肌肉干细胞衰老机制 - 全身性炎症通过表观遗传侵蚀（H4K20me1水平降低）促进肌肉干细胞（MuSC）铁死亡，抑制炎症可预防铁死亡并保持干细胞数量 [4][11] - 炎症信号下调酶Kmt5a，导致抗铁死亡基因表观遗传沉默，引发铁代谢异常、活性氧升高及脂质过氧化 [11] - 在小鼠中老年期（12个月大）长期抑制全身性炎症可有效促进肌肉再生和功能恢复 [11] 表观遗传与干细胞衰老 - 组蛋白H4K20甲基化失调与肌肉干细胞功能衰退相关，表观遗传侵蚀是衰老的核心机制之一 [7] - 表观遗传重塑管理炎症信号，但慢性炎症与表观遗传修饰的直接关系此前研究不足 [7] 炎症环境的影响 - 干细胞微环境中炎症水平升高是导致衰老的关键外在因素，老年骨骼肌中促炎性CCR2信号通路激活会抑制年轻干细胞的再生能力 [8] - 衰老细胞是肌肉干细胞微环境中年龄相关炎症的主要诱因，其积累损害干细胞对急性损伤的再生能力 [9] 研究意义 - 发现表观遗传开关将慢性炎症与肌肉干细胞衰老和铁死亡联系起来，为对抗年龄相关肌肉退化提供潜在治疗策略 [13]

骨关节炎相关肌肉萎缩的病理机制 - 骨关节炎（OA）是一种累及整个关节的疾病，包括软骨损伤、软骨下骨重塑和滑膜炎症等病理变化 [2] - 关节周围肌肉萎缩是骨关节炎患者的常见表现，与膝关节症状和关节病理恶化有强相关性 [2] - 细胞衰老在骨骼肌中被识别出典型特征，清除衰老细胞可促进肌肉再生并抑制肌肉萎缩 [2] 衰老巨噬细胞与肌肉萎缩的关系 - 研究发现衰老巨噬细胞诱导骨骼肌发生铁死亡并加速骨关节炎相关的股四头肌萎缩 [3] - 衰老巨噬细胞铁过载引起骨骼肌细胞线粒体损伤，导致天冬酰胺代谢物减少 [3] - 抑制mTORC1-HMGCR信号通路损害内源性辅酶Q10合成，增强脂质过氧化并促进骨骼肌细胞铁死亡 [3] 辅酶Q10的治疗潜力 - 外源补充辅酶Q10可通过抑制铁死亡减轻肌肉萎缩，减少骨关节炎关节的病理损伤 [3] - 辅酶Q10能够调节氧化还原状态，在质膜和线粒体内膜中发挥抗氧化作用，抑制脂质过氧化和铁死亡 [6] - 骨关节炎患者中辅酶Q10水平与抗氧化能力、肌肉质量、力量和耐力呈正相关 [6] 铁死亡在肌肉萎缩中的作用 - 铁死亡是一种以铁依赖性膜脂质过氧化为特征的程序性细胞死亡形式，与骨骼肌再生或萎缩有关 [6] - 在骨关节炎进展过程中，巨噬细胞逐渐表现出衰老表型增强并通过旁分泌诱导铁死亡 [9] - 抑制铁死亡可有效保持肥胖小鼠在脂毒性作用下骨骼肌的完整性和质量 [6] 研究发现的分子机制 - 衰老巨噬细胞铁过载导致线粒体损伤，使天冬酰胺代谢物减少 [10] - 抑制mTORC1-HMGCR信号转导影响辅酶Q10合成，导致内源性辅酶Q10减少 [10] - 这种级联反应增强脂质过氧化并促进骨骼肌细胞发生铁死亡，最终导致肌肉萎缩 [10]

铁死亡机制研究 - 铁死亡是一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式 由过度堆积的过氧化脂质诱导发生 其形态特征和分子机制与其他程序性死亡方式不同 [1] - 细胞中存在多个对抗铁死亡的防御途径 包括谷胱甘肽过氧化物酶4通过谷胱甘肽特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡 FSP1通过产生辅酶Q10的抗氧化形式促进癌细胞抵抗铁死亡 [1] - 铁死亡在肿瘤等多种疾病发生发展中扮演重要角色 免疫治疗或放射治疗可诱导肿瘤细胞铁死亡 铁死亡在肿瘤免疫治疗及放疗疗效发挥中起重要促进作用 [2] 糖胺聚糖与铁死亡关系 - 研究发现糖胺聚糖驱动的脂蛋白摄取是癌细胞抵抗铁死亡的关键机制 干扰糖胺聚糖生物合成或降解细胞表面糖胺聚糖会降低脂蛋白摄取 使癌细胞对铁死亡更敏感并抑制肿瘤生长 [3][7] - 癌细胞通过依赖细胞表面蛋白聚糖相连的硫酸化糖胺聚糖途径摄取脂蛋白 脂蛋白摄取主要通过递送α-生育酚来抑制铁死亡 [6][7] - 人类肾透明细胞癌与正常肾组织相比 硫酸软骨素水平升高且脂蛋白来源的α-生育酚含量增加 [10] 潜在治疗靶点 - 研究证实脂蛋白摄取是癌症中关键的抗铁死亡机制 糖胺聚糖生物合成是癌症治疗的潜在新靶点 [3][11] - 功能基因筛选发现脂蛋白摄取是癌细胞铁死亡敏感性的关键决定因素 补充脂蛋白可有效抑制多种癌症类型的铁死亡 [6] - 癌细胞需要糖胺聚糖生物合成来摄取脂蛋白 从而抵抗铁死亡并促进肿瘤生长 [9]

新型癌症治疗研究突破 - 法国国家科学研究中心成功设计并合成了一种新型小分子"磷脂降解剂"，能够诱导导致肿瘤复发并对标准治疗耐药的癌细胞死亡，有望成为当前癌症化疗之外的有效补充疗法 [1] - 当前抗癌治疗主要针对快速增殖的原发肿瘤细胞，但对具有转移潜能、能够适应现有治疗的癌细胞难以有效清除，癌症患者中有70%的死亡由病灶转移引起 [1] - 研究聚焦具有高度转移潜能的"持久性癌细胞"，这类细胞表面高表达CD44蛋白质，增强对铁的摄取能力，使其侵袭性更强并更易适应常规治疗，同时也使其对铁催化的细胞死亡（铁死亡）更加敏感 [1] 磷脂降解剂作用机制 - 研究团队设计合成的"磷脂降解剂"可激活铁死亡，该分子一端靶向细胞膜并进入溶酶体，另一端能增强癌细胞溶酶体中富集铁的反应性，从而触发铁死亡 [1] - 铁死亡会引发细胞膜脂质的氧化与降解，导致细胞最终死亡 [1] - 研究人员将其中一种分子设计为具备荧光特性，通过荧光显微镜追踪其在细胞中的定位，确认其确实聚集在溶酶体中 [2] 临床前研究结果 - 在实验动物注射该分子后，转移性乳腺癌临床前模型中观察到肿瘤生长明显减缓 [2] - 在患者胰腺癌及肉瘤活检样本中发现了显著的细胞毒性反应 [2] - 研究结果确认该治疗方案在临床前阶段对常规化疗疗效有限的癌种具有显著效果 [2] 研究进展与展望 - 相关研究论文已发表在《自然》杂志上 [2] - 研究人员下一步将进行临床研究，验证该治疗方案能否成为常规化疗之外的补充疗法，特别靶向具有转移潜能且对标准治疗耐药的癌细胞 [2]

铁死亡研究 - 铁死亡是一种新型程序性细胞死亡形式 其生化特征及遗传调控通路显著区别于细胞凋亡、坏死及自噬 核心标志为细胞内铁离子异常蓄积与活性氧爆发性生成 导致细胞膜的脂质过氧化 [2] - 铁死亡与包括癌症、神经退行性疾病在内的多种疾病有关 成为多种疾病的潜在治疗靶点 [2] N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)的作用机制 - NAC是一种药物 也是细胞死亡研究中广泛使用的抗氧化剂 其在抑制铁死亡方面的作用正日益受到认可 [2] - NAC治疗能迅速补充细胞内的半胱氨酸库 从而强化其作为半胱氨酸前体药物的功能 [6] - NAC及其对映体D-NAC可独立于细胞谷胱甘肽抑制铁死亡 [7] - NAC和D-NAC是谷胱甘肽过氧化物酶-4的直接还原底物 [7] 研究核心发现 - NAC和D-NAC防止铁死亡仅需GPX4 而不需要system xc−、谷胱甘肽生物合成或FSP1 [6] - GPX4在体外利用多种还原底物来还原脂质氢过氧化物 包括β-巯基乙醇 [6][7] - GPX4的存在是NAC和D-NAC抑制铁死亡的前提条件 [7] 研究意义 - 研究表明NAC可能通过作为GPX4的还原底物直接对抗铁死亡 [9] - 研究揭示了GPX4可能利用替代还原底物来减轻铁死亡 特别是在谷胱甘肽缺乏的情况下 [9]