编译丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 铁死亡 （ ferroptosis ）是一种以铁依赖的脂质过氧化为特征的受调控细胞死亡形式，因其在肿瘤治疗中的潜力而备受关注。尽管铁死亡的生物学机制已得到广 泛研究，但其抗肿瘤效果仍受到显著限制。复杂的生物环境给铁死亡诱导剂向肿瘤组织的精准递送带来了挑战。然而，纳米技术的最新进展为肿瘤铁死亡的革新 提供了新的视角。 2025 年 10 月 3 日，深圳大学 黄鹏 、 林静 等在 Cell 子刊 Cell Biomaterials 上发表了题为： Nanotechnology for tumor ferroptosis 的综述论文。 该综述系统总结了 铁死亡生物学机制 与 铁死亡纳米材料设计 之间的关系，特别强调了 纳米药物递送系统 （NDDS） 如何调控多种分子途径、破坏细胞器功能 以及提高肿瘤特异性递送。该综述将为设计先进的 NDDS 以递送铁死亡诱导剂提供了宝贵见解，并有助于促进下一代肿瘤铁死亡创新策略的发展。 癌症 是全球主要的健康挑战，是导致死亡的主要原因之一。尽管化疗和放疗等传统疗法已被广泛用于癌症治疗，但这些基于细胞凋亡的治疗策略存在固有的缺 陷。例如癌细胞 ...

研究背景与临床意义 - 非小细胞肺癌占所有肺癌病例的85%，其中肺腺癌是最常见亚型，患者五年生存率低于26% [2] - 铁死亡作为一种受调控的细胞死亡形式，在克服传统癌症治疗手段的耐药性方面展现出显著效果 [5] 核心研究发现 - 铁死亡诱导会显著增加乳酸积累及随后的蛋白质乳酸化修饰，导致肺腺癌细胞对铁死亡产生抗性 [6] - SUMO2-K11乳酸化修饰是决定铁死亡抗性的关键因素，其水平在铁死亡诱导反应中显著升高 [6] - SUMO2-K11la会削弱SUMO2与ACSL4之间的相互作用，从而促进ACSL4降解并抑制铁死亡 [6] - 研究确认AARS1是SUMO2-K11la的乳酸化转移酶，HDAC1是其去乳酸化酶 [6] 治疗策略与应用前景 - 研究团队开发出一种能竞争性且特异性抑制SUMO2-K11la的细胞穿透肽 [6] - 该细胞穿透肽在异种移植小鼠模型中显著增强铁死亡，并使肺腺癌对化疗药物顺铂敏感 [6] - 在自发性肺癌模型中，该细胞穿透肽增强了化疗免疫治疗响应 [6] - 靶向SUMO2-K11la被提示为增强基于铁死亡的癌症治疗策略的有前景新方法 [8]

铁死亡是一种特殊的细胞程序性死亡方式，其核心机制依赖于细胞内铁离子的异常积聚以及脂质过氧化 反应的发生。铁死亡主要病理过程是脂质过氧化对细胞膜结构造成不可逆破坏，从而导致细胞功能丧 失。目前检测细胞铁死亡主要依靠组织活检，但此类侵入性方法给身体带来较大负担。 日本京都大学日前发布新闻公报说，人呼吸时会有超过1000种挥发性有机物被排出体外，这些分子中包 含着大量体内代谢信息。如果能详细分析铁死亡进行时细胞排出的挥发性分子，就有可能实现通过呼气 来检测到铁死亡及与此相关的疾病进展。 京都大学和其他多家机构的研究人员利用新研发的氧化挥发物组学分析技术，详细分析了铁死亡进行时 细胞排出的挥发性分子，发现两种"铁气味分子"会随着细胞铁死亡的进展而增加。研究团队发现，在肝 病模型实验鼠的肝脏和呼气中，以及肝病患者的呼气中，这两种分子的量都有增加。 新华社东京9月27日电（记者钱铮）细胞铁死亡已被证实与多种肝脏疾病的发病发展相关。日本一项新 研究发现，细胞铁死亡过程中会产生两种挥发性分子，并在患者的呼气中被检测到。 公报说，基于这项新研究成果，可开发出替代肝活检的方法，应用于健康诊断及把握肝病相关进程。相 关研究成果已发 ...

2025 年 9 月 25 日，中南大学湘雅医院 曾芙蓉 、 陈翔 、 邓广通 等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题 为： Vorapaxar enhanced mitochondria-associated ferroptosis primes cancer immunotherapy via targeting FOXO1/HMOX1 axis 的研究论文。 该研究表明，抗血小板药物 沃拉帕沙 （ Vorapaxar ） 通过靶向 FOXO1/HMOX1 信号轴，增强 线粒体相关铁死亡 ，从而促进癌症免疫治疗， 双管齐下解决 癌 症患者的 血栓栓塞 和 免疫治疗耐药 的双重挑战。 撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 免疫疗法 ，尤其是 免疫检查点阻断 （ICB） ，已成为多种恶性肿瘤极具前景的治疗手段。尽管其具有变革性的潜力，但有相当一部分患者会出现获得性耐药以 及 免疫相关不良事件 （irAE） ，这给免疫疗法带来了重大临床挑战。在这些 irAE 中， 癌症相关血栓栓塞 是导致死亡的主要原因，这凸显了在高危人群中采取 预防性抗血栓策略的紧迫性。因此，在接受免 ...

研究背景与核心问题 - 三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性乳腺癌亚型，其特点是早期患者复发率更高、复发更早，晚期患者总生存期更短 [3] - 癌症免疫疗法在三阴性乳腺癌中的疗效有限，这受到肿瘤微环境中复杂代谢相互作用的影响 [3] 研究核心发现与机制 - 研究揭示了HEBP2调控的肿瘤细胞与巨噬细胞之间的谷氨酰胺竞争，决定三阴性乳腺癌的免疫治疗效果，并发现提高疗效的新靶点GSTP1 [4] - HEBP2高表达的肿瘤细胞（特征为活跃的谷胱甘肽代谢）和CCL3+巨噬细胞（特征为氧化代谢）在数量和空间上呈负相关，且表明免疫治疗有效 [5] - 机制上，HEBP2扰乱转录因子FOXA1在细胞质中的相分离，促进其核转位，从而上调肿瘤细胞中谷胱甘肽S-转移酶P1（GSTP1）的表达和对谷氨酰胺的消耗 [5] - 这种代谢转变诱导CCL3+巨噬细胞发生铁死亡，损害抗肿瘤免疫 [5] - 使用GSTP1抑制剂（Ezatiostat）阻断该通路，可保护巨噬细胞，恢复抗肿瘤免疫，使三阴性乳腺癌对抗PD-1单抗重新敏感 [5] 研究意义与创新点 - 研究发现共同描绘出由HEBP2/GSTP1信号轴调控的肿瘤巨噬细胞代谢检查点 [6] - 研究开创性地将单细胞水平的免疫代谢作为评估免疫治疗弱点的范例 [6]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 铁死亡 （ ferroptosis ） 是一种由铁依赖性磷脂过氧化以及随后的膜破裂所导致的新型细胞死亡形式。 然而，自 2012 年首次提出铁死亡以来，铁是如何在细胞内积累并推动铁死亡的，这一关键过程仍未完全 搞清楚。 2025 年 8 月 25 日， 纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心 姜学军 教授团队 （ 刘雪松 博士和 赵泽川 博士为共同 第一作者） 在 Molecular Cell 期刊 发表了题为： Endocytosis is essential for cysteine-deprivation- induced ferroptosis 的研究论文。 该研究揭示了 细胞内吞 介导的 铁累积 在半胱氨酸缺乏诱导的 铁死亡 中的重要作用 。这一发现不仅颠覆 了我们对溶酶体抑制剂作用机制的认识，也提示铁死亡可能存在不同的执行路线。 铁储存蛋白—— ferritin （ 铁蛋白） 的自噬降解，通过增加细胞质中具有生物活性的铁含量来促进 铁死亡 ，这或许解释了为何 溶酶体抑制剂 能够抑制铁死亡。 令人惊讶的是，该研究发现，溶酶体抑制剂能够抑制半胱氨酸剥夺诱导的 （CDI） ...

研究背景与核心发现 - 急性肾损伤（AKI）存在显著性别差异，男性及绝经后女性发病率高于绝经前女性[2] - 雌激素通过抑制铁死亡（一种铁依赖性细胞死亡形式）发挥肾脏保护作用[4] - 研究揭示了急性肾损伤性别差异的根本机制，是理解该领域的重要里程碑[6] 雌激素作用机制 - 17β-雌二醇通过非基因组和基因组机制建立抗铁死亡状态[4] - 羟基雌二醇衍生物作为自由基捕获型抗氧化剂直接抑制铁死亡[4] - FSP1介导氧化型羟基雌二醇循环，但FSP1缺陷雌性小鼠仍对AKI不敏感[4] - 雌激素受体（ESR1）通过促进抗铁死亡的硫醇过氧化物系统发挥作用[4] - ESR1持续抑制雄性肾小管中促铁死亡的醚脂质代谢途径蛋白[4] 临床意义与应用前景 - 雌激素代谢物和铁死亡抑制剂可能成为男性及绝经后女性的肾脏保护疗法[6] - 研究发现可能超越肾脏疾病范畴，对心脏病、中风等疾病的性别差异研究具有启示意义[6] - 研究将铁死亡的生理学意义拓展到癌症和神经退行性疾病之外[6]

铁死亡与缺氧调控机制 - 铁死亡是一种由铁依赖性磷脂过氧化驱动的代谢性细胞死亡过程，与包括癌症在内的多种病理状况有关 [2] - 缺氧通过抑制组蛋白去甲基化酶KDM6A活性，以缺氧诱导因子（HIF）非依赖的方式抑制铁死亡 [2] - 缺氧通过抑制KDM6A导致其转录靶点（包括脂质代谢酶ACSL4和ETNK1）的表达降低，从而重塑细胞磷脂谱为铁死亡抵抗状态 [3] KDM6A在癌症中的作用 - KDM6A是一种肿瘤抑制因子和氧依赖性组蛋白去甲基化酶，其缺失在膀胱癌中常见，会导致铁死亡抵抗 [5] - 对致癌组蛋白甲基转移酶EZH2进行药理学抑制，可恢复携带KDM6A突变的膀胱肿瘤异种移植组织对铁死亡的敏感性 [4] 研究核心发现 - 长期缺氧可通过HIF非依赖的方式抑制铁死亡 [5] - 缺氧通过抑制KDM6A重塑磷脂组以抵御铁死亡 [5] - EZH2抑制可恢复KDM6A突变膀胱癌的铁死亡敏感性 [5]

铁死亡机制研究 - 铁死亡是一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质诱导发生，在癌症等多种疾病发展中扮演重要角色 [2] - 活性氧(ROS)在脂质过氧化和铁死亡启动中发挥关键作用，显著影响癌症化疗药物耐药性 [3] OGT酶的作用机制 - O-GlcNAc转移酶(OGT)作为ROS感应器，在受到ROS氧化修饰后被激活 [4] - 活化后的OGT催化FOXK2蛋白的O-GlcNAc糖基化修饰，促进其核转位并与SLC7A11启动子区域结合 [8] - 该过程增强SLC7A11转录并抑制铁死亡，通过OGT-FOXK2-SLC7A11分子轴促进肝细胞癌肿瘤发生和放化疗耐药性 [8] 研究意义与应用前景 - 研究揭示了ROS诱导的氧化-O-GlcNAc糖基化级联反应机制，整合了ROS信号、O-GlcNAc修饰和FOXK2介导的转录调控 [10] - 靶向该机制有望重新激活铁死亡，为克服癌症耐药性提供全新思路 [10]

铁死亡与ACSL4抑制剂研究 - 铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡形式，与多种肝脏疾病密切相关，目前尚无特异性共价抑制剂[2] - ACSL4是脂质代谢关键酶，其异常激活会引发铁死亡，成为铁死亡相关疾病的重要治疗靶点[3] 罗西替尼(ROC)的发现与作用机制 - 研究团队通过虚拟筛选确定罗西替尼(ROC)为强效铁死亡抑制剂，ROC是已进入临床试验阶段的EGFR抑制剂[4] - ROC与ACSL4蛋白第170位半胱氨酸共价结合，抑制其酶活性，从而阻断脂质过氧化和铁死亡过程[5] 罗西替尼的治疗潜力 - 动物实验显示ROC能有效减轻铁死亡介导的小鼠急性肝损伤[5] - ROC作为直接靶向ACSL4的共价抑制剂，为铁死亡相关疾病提供了潜在治疗策略[7] 研究核心结论 - ROC通过靶向ACSL4抑制铁死亡[8] - ROC通过共价修饰ACSL4第170位半胱氨酸抑制酶活性[8] - ROC在小鼠模型中通过阻断铁死亡缓解急性肝损伤[8]