报告行业投资评级 * 报告未明确给出行业投资评级 [1] 报告的核心观点 * 多囊卵巢综合征是一种影响中国5%-10%育龄女性的常见妇科内分泌疾病，其临床表现复杂，对女性生育健康构成多方面威胁，并常伴有显著的代谢异常 [4] * 当前治疗以药物对症管理为主，涉及调整月经周期、抗高雄激素、改善代谢和促进生育等多个方面，多种关键药物已被纳入国家医保目录 [15] * 行业研究热点正从分子病理机制探索向精准医学和全生命周期健康管理拓展，中西医结合治疗模式为医药企业的研发布局提供了多靶点、系统性干预的新思路 [16][21] 根据相关目录分别进行总结 多囊卵巢综合征的疾病特征与流行病学 * 多囊卵巢综合征是一种育龄期女性常见的妇科内分泌紊乱疾病，中国育龄女性患病率为5%-10% [4] * 主要临床表现为月经不规律、高雄激素相关表现（如多毛、痤疮）以及排卵障碍性不孕 [3][4] * 稀发排卵和（或）无排卵是其典型表现，近40%患者因此不孕，占无排卵性不孕症的70%-80% [6] * 代谢异常普遍，育龄期患者肥胖发生率高于50%，糖耐量受损比例约为31%-35%，血脂异常发生率为25%，非酒精性脂肪肝患病率为41%-55% [6] 多囊卵巢综合征对生育的不良影响 * 排卵障碍是导致不孕的主要原因，同时可能引起异常子宫出血 [11] * 长期无排卵使子宫内膜处于增生状态，增加子宫内膜增生及癌变风险，并影响胚胎着床 [11] * 患者自然流产风险显著增加，与高雄激素、高胰岛素/胰岛素抵抗、肥胖、黄体功能不全及血栓形成倾向等多种因素相关 [11] * 肥胖对生育的影响贯穿孕前、孕期及子代，孕前影响卵泡发育和排卵，孕期增加流产、妊娠合并症及不良分娩结局风险，远期增加子代发生肥胖和代谢综合征的风险 [11] * 胰岛素抵抗通过影响卵泡发育、降低促排卵效果、对胚胎有直接毒性作用等途径降低女性生育力 [11] 多囊卵巢综合征的治疗药物与医保覆盖 * 治疗方式及药物根据治疗目标分类：调整月经周期（如地屈孕酮、黄体酮、复方短效口服避孕药）、抗高雄激素（如螺内酯、炔雌醇环丙孕酮）、改善代谢紊乱（如二甲双胍、吡格列酮、阿卡波糖）以及促进生育（如枸橼酸氯米芬、来曲唑） [15] * 多数治疗药物已被纳入国家医保目录，其中地屈孕酮、黄体酮（注射）、甲羟孕酮、炔雌醇、螺内酯、二甲双胍（口服）等为甲类医保，报销比例较高 [15] * 截至2025年11月，部分药物市场供应厂商众多，例如二甲双胍有508个药品批文，涉及280家厂商；黄体酮有39个批文，涉及18家厂商 [15] * 促排卵药物枸橼酸氯米芬未纳入国家医保，而来曲唑为乙类医保 [15] 多囊卵巢综合征的研究进展 * 分子病理机制探索聚焦于铁死亡、生物钟、IRF8甲基化、C/EBPβ等新机制在疾病发生发展中的作用 [16] * 精准医学研究致力于构建风险预测模型（如预测胰岛素抵抗的列线图）和挖掘新型生物标志物（如孕期血清SAA、PGRN及sFlt-1）以实现个体化诊疗 [16] * 中医药疗法研究持续深入，包括治法理论创新（如疏肝健脾、周期疗法）、方药机制解析（如补肾活血方、苍附导痰汤的作用靶点）以及中西医结合方案探索（如苍附导痰汤联合二甲双胍） [16] * 构建全生命周期健康管理体系成为趋势，强调从青春期早期识别干预、育龄期优化生殖健康到防控妊娠期及远期并发症的系统性管理 [16] 对医药企业研发的启示 * 妇科疾病症状复杂，常涉及血、块、痛、带四大症状以及畸形、创伤、炎症、肿瘤、功能障碍等综合特征 [20] * 由于PCOS病因复杂且临床终点多样，多数企业研发聚焦于“促进生殖”或“恶性肿瘤防治”等更明确的领域，而非直接针对PCOS病因本身 [21] * PCOS的中西医结合治疗模式启示企业，可通过多靶点、系统性干预策略，在“生殖促进”或“代谢健康”的框架下，隐性布局针对PCOS关键病理环节的研发管线 [21] * 企业可深入理解妇科疾病谱关联，以“病因攻坚”为暗线、“功能改善”为明线进行研发布局，从而打造更具临床深度与市场广度的创新产品 [21]

报告行业投资评级 - 报告未明确给出行业投资评级 [1] 报告的核心观点 - 多囊卵巢综合征是育龄期女性常见的内分泌及代谢紊乱疾病，中国患病率约为5%至10%，对女性生育健康构成多方面严重影响，其治疗涉及调整月经周期、抗高雄激素、改善代谢及促进生育等多类药物，当前研究热点集中于分子病理机制、精准医学、中医药现代化及全生命周期管理，中西医结合的治疗模式为企业研发提供了多靶点、系统性布局的启示，企业可在生殖促进、代谢健康及肿瘤防治等更广阔赛道中嵌入针对PCOS关键环节的研发管线 [4][16][21] 根据相关目录分别进行总结 Q1：多囊卵巢综合征的临床表现与流行病学特点 - **定义与临床表现**：多囊卵巢综合征是一种育龄期女性常见的妇科内分泌紊乱疾病，主要临床表现包括月经不规律、高雄激素相关表现（如多毛、痤疮）以及排卵障碍性不孕，常伴有肥胖、胰岛素抵抗等代谢异常 [3][4] - **诊断标准与患病率**：中国普遍采用2003年鹿特丹标准进行诊断，流行病学显示中国育龄女性PCOS患病率为5%至10%，受诊断标准与地域影响显著 [4] - **具体流行病学数据**： - 中国不同地区育龄女性患病率在5.6%至12.8%之间波动，例如2005年济南为6.5%，2014年成都为11.2% [6] - 稀发排卵和（或）无排卵是典型表现，近40%患者因此不孕，占无排卵性不孕症的70%至80% [6] - 高雄激素表现中，多毛占70%，痤疮占52% [6] - 卵巢多囊改变在PCOS患者中超声检出率为89%，其中90%为双侧，10%为单侧 [6] - 代谢异常普遍：糖耐量受损者约占31%至35%，18-37岁患者血脂异常发生率为25%，育龄期患者肥胖发生率高于50%，合并高血压者占19%，患有非酒精性脂肪肝者占41%至55% [6] Q2：多囊卵巢综合征对女性生育的不良影响 - **直接生殖影响**：PCOS是导致无排卵性不孕最常见的原因，患者还存在黄体功能异常、子宫内膜增生甚至癌变风险，影响胚胎着床 [11] - **增加自然流产风险**：多种病理变化共同或独立导致自然流产风险增加 [11] - **高雄激素**：导致卵泡发育障碍、卵子质量下降、子宫内膜容受性异常 [11] - **高胰岛素/胰岛素抵抗**：可能通过升高血浆纤溶酶原激活物抑制剂1等机制，对卵母细胞和胚胎有直接损害，与复发性流产密切相关 [11] - **肥胖**：影响卵母细胞和胚胎质量，降低正常受精率、临床妊娠率和活产率，显著升高流产率，肥胖PCOS患者的易栓症发生率高达70.7%，增加妊娠丢失风险 [11] - **黄体功能不全**：因内分泌失衡导致，引发流产 [11] - **肥胖对生育的全面影响**： - **孕前**：通过高胰岛素血症、高雄激素、瘦素抵抗等机制，影响卵泡发育、排卵，导致不孕 [11] - **孕期**：增加流产率、降低活产率，显著增加妊娠期糖尿病、高血压等合并症以及血栓性疾病风险，导致分娩困难 [11] - **对于代**：增加新生儿窒息、死胎等近期风险，以及子代远期发生肥胖和代谢综合征的风险 [11] - **其他影响**：胰岛素抵抗会降低促排卵效果并对胎盘滋养层细胞有毒性作用，慢性疾病带来的不良心理情绪也会加重患者症状 [11] Q3：多囊卵巢综合征的关键治疗药物与医保覆盖 - **治疗药物分类与医保情况**：PCOS治疗药物主要分为调整月经周期、抗高雄激素、改善代谢紊乱和促进生育四大类，多数药物已被国家医保覆盖 [15] - **具体药物数据**： - **调整月经周期（孕激素/雌激素）**：常用药物包括地屈孕酮（甲类，10个药品，7家厂商）、黄体酮（甲类注射/乙类口服，39个药品，18家厂商）、甲羟孕酮（甲类，22个药品，14家厂商）、雌二醇（乙类，14个药品，4家厂商） [15] - **抗高雄激素**：复方短效口服避孕药如炔雌醇环丙孕酮（乙类，2个药品，2家厂商），利尿剂螺内酯（甲类，41个药品，32家厂商） [15] - **改善代谢紊乱（胰岛素增敏剂等）**：二甲双胍（甲类口服/乙类缓释，508个药品，280家厂商）、吡格列酮（乙类，37个药品，25家厂商）、阿卡波糖（甲类口服/乙类咀嚼片，36个药品，27家厂商） [15] - **促进生育（诱导排卵）**：一线药物为枸橼酸氯米芬（未纳入医保，7个药品，7家厂商）和来曲唑（乙类，15个药品，15家厂商） [15] Q4：多囊卵巢综合征的当前研究进展 - **分子病理机制探索**：研究聚焦于铁死亡、生物钟、IRF8甲基化、C/EBPβ等新型分子机制在PCOS发病中的作用 [16] - **精准医学驱动临床诊疗**：核心是构建可量化、可预测的评估体系，包括构建胰岛素抵抗风险预测模型，以及挖掘如血清SAA、PGRN、sFlt-1等新型生物标志物和中医舌脉象客观参数用于预测与指导治疗 [16] - **中医药疗法的现代机制阐释**： - 治法理论深化，提出疏肝健脾、周期疗法等 [16] - 运用现代药理方法阐释补肾活血方、益肾调经丸等中药复方调节下丘脑-垂体-卵巢轴等多重作用靶点 [16] - 中西医结合方案如苍附导痰汤联合二甲双胍，可改善症状、糖代谢及胰岛素抵抗，提高排卵率 [16] - **构建全生命周期健康管理体系**：强调从青春期早期识别与生活方式干预，到育龄期优化辅助生殖技术，再到妊娠期及远期并发症（如糖尿病、心血管疾病）的防控，并突出饮食与心理等非药物干预的作用 [16] Q5：中西医结合治疗对企业研发的启示 - **妇科疾病研发背景**：妇科疾病病因复杂、病程隐匿，常涉及生育、内分泌及生活质量综合考量，多数企业研发聚焦于“促进生殖”或“恶性肿瘤防治”等有明确临床终点的领域，而较少直接针对PCOS病因本身 [21] - **研发启示与策略**： - PCOS的中西医结合多靶点、系统性干预模式启示企业，可在“生殖促进”或“代谢健康”的框架下，隐性布局针对PCOS关键病理环节的研发管线 [21] - 鉴于PCOS患者远期肿瘤风险升高，企业可在“肿瘤早期防治”赛道中嵌入对相关内分泌代谢异常的干预技术 [21] - 企业应深入理解妇科疾病谱关联性，以“病因攻坚”为暗线、“功能改善”为明线进行研发布局，从而规避单一病种市场局限，打造更具临床深度与市场广度的创新产品 [21]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 在癌症治疗领域， 免疫疗法 革命性地改变了众多患者的命运。然而，为什么有些患者对免疫治疗响应良好，而另一些却效果不佳？科学家们一直在寻找答案。 2026 年 1 月 5 日， 上海交通大学医学院附属胸科医院 王佳谊 研究员、德州大学西南医学中心 唐道林 教授、法国索邦大学 Guido Kroemer 、广州医科大学附 属第三医院 柳娇 研究员等，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为： E xtracellular GPX4 impairs antitumor immunity via dendritic ZP3 receptors 的研究论 文。 该研究发现了一条抑制铁死亡免疫原性的调控轴。在 铁死亡 过程中，癌细胞释放 GPX4 蛋白，该蛋白与 树突状细胞 （DC） 表面的 ZP3 受体结合，激活 cAMP-PRKA 信号级联反应，抑制糖酵解，损害树突状细胞的成熟和活化，最终导致 T 细胞启动缺陷。而破坏 GPX4-ZP3 的相互作用可恢复树突状细胞的代谢 活性并增强抗肿瘤免疫。在临床前模型中，阻断该通路可改善癌症免疫监视，并与化疗、免疫化疗或放疗联用时增强细胞 ...

文章核心观点 - 抑制素βA（INHBA）通过将肿瘤相关巨噬细胞重编程为M2表型并抑制结直肠癌细胞中线粒体依赖的铁死亡来驱动结直肠癌进展 为开发INHBA靶向抑制剂或联合免疫铁死亡治疗策略提供了理论依据 [1][2][7] 研究背景与疾病负担 - 结直肠癌在全球癌症死亡率中排名第三 其发病率和死亡率居高不下 人口老龄化、西式饮食、肥胖和缺乏运动等因素导致其发病率不断上升 [1] - 尽管检测和治疗手段有进展 但结直肠癌患者的长期预后仍然不佳 尤其是在晚期或转移性病例中 [1] - 深入研究结直肠癌的分子过程 发现新的治疗靶点和预后生物标志物 对于改善患者临床结局至关重要 [1] INHBA的已知生物学功能与靶点潜力 - 抑制素βA（INHBA）属于TGF-β超家族 最初因其在生殖系统中的作用而被发现 [4] - INHBA在多种肿瘤中表达上调 在肿瘤进展中起重要作用 已成为一个关键靶点 [4] - 作为TGF-β信号转导的关键配体 INHBA可激活TGF-β通路 参与PI3K/Akt通路 增加细胞周期蛋白D1表达 加速细胞周期进程 从而促进结直肠癌细胞增殖 [4] - 沉默INHBA基因可通过抑制TGF-β信号转导通路来抑制胃癌细胞和骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭 [4] 最新研究发现的核心机制 - 结直肠癌组织中INHBA表达水平升高与不良的临床结果相关 [5] - 体外和体内研究均表明 INHBA水平升高会促进结直肠癌细胞的生长、迁移和侵袭 而INHBA敲低则会抑制这些恶性生物学行为 [5] - INHBA通过将肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）重编程为M2表型 并抑制结直肠癌细胞中线粒体依赖的铁死亡 从而驱动恶性肿瘤发展 [5] - 具体机制一：INHBA通过上调SLC25A10来激活琥珀酸/SUCNR1信号轴 从而促进M2样肿瘤相关巨噬细胞极化 [5] - 具体机制二：INHBA激活了线粒体谷胱甘肽（mtGSH）/谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）通路 从而抑制结直肠癌细胞中线粒体依赖的铁死亡 [5] - 具体机制三：INHBA作为支架蛋白抑制TRIM21介导的SLC25A10的泛素化和降解 从而稳定SLC25A10蛋白 [5] 研究结论与潜在转化价值 - INHBA通过重塑免疫微环境和拮抗结直肠癌细胞的铁死亡来促进肿瘤进展 [7] - 这些发现为开发INHBA靶向抑制剂或联合免疫铁死亡治疗策略提供了理论依据 [2][7]

铁死亡机制与抗癌策略 - 铁死亡是一种于2012年发现的、铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质诱导发生，其形态特征和分子机制与其他细胞死亡方式截然不同 [1] - 铁死亡在癌症等多种疾病的发生发展中扮演重要角色，且免疫治疗或放射治疗可诱导肿瘤细胞铁死亡，因此诱导铁死亡是一种有前景的抗癌新策略 [1] PRDX6在铁死亡防御中的关键作用 - 细胞中存在如谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）等对抗铁死亡的防御途径 [3] - 研究发现，PRDX6是GPX4的关键调控因子，通过影响GPX4的定位和功能来帮助细胞抵抗铁死亡 [2][3] - PRDX6具有磷脂酶A2活性，可催化过氧化磷脂转化为溶血磷脂和氧化脂肪酸，并通过其C47二硫键与GPX4结合，促进GPX4向细胞膜转移并增强羟基脂肪酸的生成 [4] 靶向PRDX6的抗癌治疗潜力 - 在临床前研究中，将PRDX6抑制与铁死亡诱导剂相结合，可增加脂质过氧化，有效抑制肝癌和卵巢癌小鼠模型（包括患者来源模型）中的肿瘤生长 [4] - 在多种人类癌症类型中，PRDX6的高表达与患者较短的无进展生存期相关 [4] - 该研究阐明了铁死亡防御中依赖于PRDX6的机制，为靶向铁死亡的癌症治疗提供了新视角 [6]

文章核心观点 - 中国科学院长春应用化学研究所等机构的研究团队开发了一种新型水凝胶复合材料（MFCA+Hyd），该材料通过持续释放铁基单位点纳米酶，诱导三阴性乳腺癌细胞发生铁死亡并增强免疫反应，旨在有效清除术后残留病灶并抑制复发和转移，为三阴性乳腺癌提供了一种直接、高效、安全的术后辅助治疗新策略 [1][2][7] 三阴性乳腺癌的治疗挑战与现状 - 三阴性乳腺癌是乳腺癌中最具侵袭性的亚型，由于缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体-2的表达，缺乏精准治疗靶点 [4] - 手术切除联合术后化疗是主要治疗手段，但固有的化疗耐药性、肿瘤细胞对化疗的不敏感性及异质性导致术后复发和转移率较高 [1][4] - 术后免疫治疗如免疫检查点阻断疗法虽展现出潜力，但耐药性和免疫反应低下限制了其治疗效果 [4] 新型治疗策略的科学基础 - 铁死亡是一种以铁蓄积和脂质过氧化为特征的细胞死亡方式，能放大T细胞介导的抗肿瘤免疫反应 [5] - 三阴性乳腺癌的LAR亚型具有GPX4表达上调的特征，使其对铁死亡敏感，且耐药的TNBC细胞对GPX4抑制敏感，这使得铁死亡成为克服耐药性、抑制复发和转移的潜在手段 [5] 新型水凝胶复合材料（MFCA+Hyd）的构成与作用机制 - 研究合成了铁基单位点纳米酶，其具有高原子利用率的类过氧化物酶活性，可有效消耗还原型谷胱甘肽并下调GPX4活性 [5] - 进一步负载Mn²⁺以激活cGAS-STING通路，促进干扰素-β分泌，下调DHODH表达，从而协同促进铁死亡并增强抗肿瘤免疫 [5] - 将胆固醇氧化酶、氟伐他汀和阿伐麦布共同封装于纳米酶中，形成复合物，该复合物可催化游离胆固醇产生过氧化氢以提升活性氧生成效率，并通过甲羟戊酸通路阻断GPX4生物合成 [6] - 甲羟戊酸通路抑制同时下调胆固醇合成，而阿伐麦布能阻断游离胆固醇向胆固醇酯的转化，胆固醇与胆固醇酯的协同下调可显著抑制TNBC的转移和侵袭 [6] - 将该高效铁死亡诱导剂负载于透明质酸基活性氧响应的水凝胶中，注射至肿瘤手术部位，水凝胶在肿瘤微环境中逐渐降解，实现药物的持续释放和富集 [2][5][6] 研究结果与潜在影响 - 在原位乳腺癌术后切除模型中，该水凝胶复合材料能有效清除术后残余的肿瘤卫星病灶，显著抑制肿瘤局部复发和全身性转移 [2][6] - 该策略为三阴性乳腺癌提供了一种直接、高效、安全的术后辅助治疗手段，为改善患者预后提供了潜在方案 [2][7]

研究核心发现 - 波恩大学医院的研究团队发现，在过敏性气道炎症中，致病性2型固有淋巴细胞（ILC2）对铁死亡的耐受性促进了脂质代谢和致病性2型免疫，这代表了一种代谢脆弱性，可作为哮喘的潜在治疗靶点[1] - 该研究于2025年12月10日发表在《Cell》子刊《Immunity》上[1] ILC2的代谢机制与依赖性 - 在过敏性气道炎症中，致病性ILC2依赖胱氨酸来增强代谢适应性并维持生存[3] - 胱氨酸的摄取促进谷胱甘肽（GSH）的合成，该过程与谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）和硫氧还蛋白还原酶-1（TXNRD1）表达上调共同作用，通过抵抗脂质过氧化和活性氧（ROS），从而增强对铁死亡的抵抗能力[3] - 这种适应性改变加速了脂质获取与代谢，进而促进ILC2和2型辅助T细胞（Th2）的扩增[3] 关键靶点与干预效果 - 在ILC2中敲除GPX4和TXNRD1，或通过药物抑制TXNRD1，能够限制脂质代谢，并阻止过敏原诱导的气道炎症中的ILC2积聚[3] - 抗氧化和抗铁死亡通路使ILC2和Th2细胞中的脂质代谢得以实现[4] - GPX4和TXNRD1促进致病性2型免疫反应[4] - 氧化还原平衡系统是气道炎症的一个可靶向的代谢弱点[4]

铁死亡与GPX4机制新发现 - 铁死亡是一种于2012年发现的、铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质诱导发生，其形态特征和分子机制与其他程序性死亡方式截然不同 [1] - 细胞中存在对抗铁死亡的途径，例如谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）所介导的通过谷胱甘肽特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡 [1] - 2025年12月4日，一项发表于《Cell》的研究探索了罕见病塞达加蒂安型脊柱干骺端发育不良（SSMD）中的GPX4基因突变，发现GPX4抑制铁死亡的关键不仅在于其“酶活性”，更在于其“在细胞膜上的正确定位” [2] GPX4 R152H突变的作用机制 - 研究聚焦于导致人类早发性神经退行性疾病SSMD的GPX4基因突变——GPX4 R152H [5] - GPX4中的一个鳍环样结构将其锚定在细胞膜上，使其能沿着细胞表面滑动并迅速清除脂质过氧化物 [5] - GPX4 R152H突变使鳍环样结构塌陷，虽不显著影响GPX4的酶活性，但会破坏GPX4锚定在细胞膜上的能力，导致其无法有效发挥神经保护功能 [2][5] - 该研究首次提供了分子证据，表明铁死亡可直接驱动人类大脑中的神经退行性病变 [2] 铁死亡在神经退行性疾病中的核心作用 - 神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）的特点是神经元逐渐丢失，但神经元死亡的上游通路机制尚不清楚，是开发有效疗法的主要障碍 [4] - 在小鼠模型中，敲除Gpx4基因或特异性表达人类GPX4 R152H突变基因，都成功引发了大脑皮层和小脑的神经元死亡和神经炎症，模拟了人类SSMD疾病的病理过程 [7] - 利用人类SSMD患者来源的iPSC培育出的皮质神经元和前脑类器官，同样表现出对铁死亡的易感性升高，且铁死亡抑制剂可以有效保护这些细胞 [7] - 在GPX4功能缺失的小鼠大脑中，观察到许多与阿尔茨海默病患者中极为相似的蛋白质表达失调模式，表明铁死亡很可能在阿尔茨海默病等更常见的痴呆症中发挥作用 [7] - 这些发现确立了铁死亡是神经退行性病变（包括阿尔茨海默病）的关键驱动因素 [7] 研究的核心发现与意义 - 研究核心发现包括：GPX4中鳍环样结构将其锚定在细胞膜上以阻止铁死亡；GPX4 R152H突变使该结构塌陷，损害其神经元保护功能；患者来源的神经元和类器官表现出铁死亡驱动的神经退行；小鼠模型证实GPX4功能缺失与阿尔茨海默病样特征有关 [8] - 该研究深化了对GPX4作用机制的理解，明确了其“膜定位”与“酶活性”同等重要 [10] - 研究通过从基因突变到动物模型、再到人类细胞模型的完整证据链，证明了铁死亡足以导致神经退行性变，并揭示了抑制铁死亡具有神经保护作用 [10] - 这项研究为开发针对阿尔茨海默病等神经退行性疾病的疗法提供了强有力的理论依据和新方向 [10]

文章核心观点 - 研究团队开发了一种氟化前药工程化纳米重塑剂（FJSO NA），通过缓解实体瘤的缺氧微环境，显著增强了铁死亡诱导剂索拉非尼的疗效和抗肿瘤免疫原性，并与PD-L1抑制剂JQ1产生协同作用，在多种肿瘤模型中有效抑制肿瘤生长且未出现明显毒性 [2][5][6][8] 铁死亡疗法机制与挑战 - 铁死亡是一种由细胞膜中多不饱和脂肪酸氧化驱动的受调控细胞死亡形式，具有铁依赖性的脂质过氧化特征和显著的免疫原性 [1][4] - 铁死亡伴随损伤相关分子模式（DAMP）释放，可诱导树突状细胞成熟，从而增强T细胞活化 [1] - 实体瘤的缺氧微环境严重限制了铁死亡的诱导和抗肿瘤免疫反应，并促进PD-L1表达，导致免疫抑制 [1][5] 纳米重塑剂技术方案 - 该纳米重塑剂是一种还原敏感型药物（FSSJ），整合了含氟修饰（全氟辛酸）、响应模块（二硫键）和PD-L1抑制剂JQ1，能自发与铁死亡诱导剂索拉非尼共组装成无载体纳米药物 [5] - 与非含氟前药（HSSJ）相比，氟化前药（FSSJ）形成的纳米组装体（NA）具有更高的体外稳定性 [5] - 该纳米重塑剂具有高氧溶解度，在肿瘤低氧分压条件下释放氧气，缓解缺氧状态并下调PD-L1表达 [6] 协同治疗效果 - 释放的索拉非尼诱导肿瘤铁死亡并引发免疫原性细胞死亡（ICD），与JQ1联合产生了高度协同的铁死亡-免疫治疗 [2][6] - 该策略在多種肿瘤模型中有效抑制了肿瘤生长，且未出现明显毒性 [2][8]

铁死亡机制与癌症治疗潜力 - 铁死亡是2012年发现的一种铁依赖性细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质诱导发生，其形态特征和分子机制与其他细胞死亡方式不同[1] - 细胞中存在多个对抗铁死亡的防御途径，包括谷胱甘肽过氧化物酶4通过谷胱甘肽特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡，以及FSP1通过产生辅酶Q10的抗氧化形式促进癌细胞抵抗铁死亡[1] - 近年研究表明铁死亡在癌症等多种疾病发生发展中扮演重要角色，免疫治疗或放射治疗可诱导肿瘤细胞铁死亡，且铁死亡在肿瘤免疫治疗及放疗疗效发挥中起促进作用[1] FSP1靶点在肺癌治疗中的突破 - 2025年11月5日纽约大学研究团队在Nature发表研究，利用肺腺癌基因工程小鼠模型发现肺癌对铁死亡高度敏感，FSP1在体内对铁死亡具有保护作用[4][6] - 脂质组学分析显示Fsp1基因敲除肿瘤中脂质过氧化物积累，抑制铁死亡可有效恢复体内Fsp1基因敲除肿瘤的生长[7] - FSP1表达对肺腺癌患者疾病进展和较差生存率具有预后意义，药物抑制FSP1在临床前肺癌模型中显示显著治疗效果，FSP1成为KRAS突变型肺腺癌可行治疗靶点[7][9] FSP1在黑色素瘤淋巴转移中的特异性作用 - 2025年11月5日哈佛大学团队在Nature发表研究，发现黑色素瘤淋巴转移细胞中谷氨酸半胱氨酸连接酶表达显著降低，还原型谷胱甘肽水平下降，这种代谢转变发生在缺氧淋巴管微环境中[10][13] - 在低氧条件下GPX4发生泛素化降解，淋巴结转移细胞对定位于核周溶酶体的FSP1依赖性增强，选择性FSP1抑制剂瘤内单药治疗能有效抑制淋巴结中黑色素瘤生长但对皮下肿瘤无效[13] - 研究突显FSP1对微环境的特异性依赖，在淋巴结中靶向FSP1治疗具有强潜力阻止黑色素瘤进展[13][16]