文章核心观点 - 复旦大学舒易来教授团队在《Nature Medicine》发表的研究，首次在临床上证实，对于因OTOF基因突变导致先天性耳聋（DFNB9）且已产生AAV中和抗体的患儿，可安全有效地在对侧耳进行AAV基因疗法的序贯再给药，从而为患者重建双耳听力开辟了新路径[5][20] - 该研究打破了“预存中和抗体患者无法接受AAV基因治疗”的传统认知，揭示了内耳的免疫豁免特性可有效规避外周抗体的影响，这不仅对耳聋治疗意义重大，也为其他免疫特权器官的AAV重复给药策略提供了重要参考[20][21] 疾病背景与治疗需求 - 先天性耳聋是最常见的出生缺陷之一，全球约有2600万患者，其中60%由遗传因素导致[3] - DFNB9型耳聋由OTOF基因突变引起，导致内耳毛细胞必需的Otoferlin蛋白异常，患者无法听到声音并严重影响语言和认知发育，现有助听器或人工耳蜗无法实现生理性听力恢复[3] - 双耳听觉对声音定位和噪声下言语识别至关重要，因此单侧治疗后的患者存在对侧耳再次治疗的迫切需求[3] 研究突破：动物实验验证 - 研究团队首先在Otof基因敲除的耳聋小鼠模型中进行验证，单侧耳注射AAV1-hOTOF后，小鼠血清中和抗体在第4周达峰值，但内耳淋巴液和脑脊液中始终检测不到抗体，表明血-迷路屏障阻止了外周抗体进入内耳[8] - 在抗体峰值期（首次给药后4周）对小鼠对侧耳注射第二针相同剂量的AAV1-hOTOF，结果显示双侧耳毛细胞均高效表达Otoferlin蛋白，听觉脑干反应阈值恢复至接近野生型水平，且内耳无显著免疫细胞浸润或炎症反应，全身脏器也无毒性[9][11][13] - 动物实验证实，内耳具备免疫豁免特性，即使外周存在高滴度中和抗体，对侧耳重复AAV给药仍能实现有效且安全的基因转导[14] 临床研究：患者数据与结果 - 临床研究纳入了4名已完成单侧治疗、年龄在2.2-3.4岁的DFNB9患儿，他们在首次治疗0.6-1.3年后入组，入组时血清抗AAV1中和抗体滴度高达1:135至1:3645[16] - **安全性**：对侧耳再次注射相同剂量（1.5×10¹² vg 或 2.1×10¹² vg）的AAV1-hOTOF后，主要终点（6周内剂量限制性毒性）未达标，共记录26起不良事件，大多为轻至中度，仅1例出现3级中性粒细胞减少并在4周内自行恢复，未检测到针对AAV1衣壳的T细胞反应，载体暴露风险极低[17] - **有效性**：再次给药26周后，4名患儿对侧耳的平均听觉脑干反应阈值从基线>95 dB（几乎完全耳聋）分别显著下降至43 dB、63 dB、80 dB和53 dB，平均听觉稳态反应阈值也有同等改善[18] - 首次治疗的耳朵听力在随访期间保持稳定甚至略有提升，未因对侧给药而下降，通过家长评估量表，3名患儿的声音定位能力明显提升，其中1名患儿的空间听觉评分从3.8分提升至9.7分（满分10分）[18] 研究意义与行业影响 - 该研究是全球首个针对遗传性耳聋的AAV重复给药临床研究，其价值超越DFNB9单一病种[20] - 打破了“预存抗体不能给药”的传统认知，为大量因体内预存AAV抗体而被排除在基因治疗之外的患者提供了治疗机会[20] - 解决了单侧基因治疗后对侧耳补救的关键问题，为患儿获得更接近生理状态的双耳听觉提供了可行路径[20] - 内耳的免疫豁免机制为大脑、脊髓等其他免疫特权器官的AAV重复给药策略优化提供了参考[21] - 研究构建了“单侧→双侧同期→双侧序贯给药”的全场景临床治疗体系，为整个AAV基因治疗领域打开了重复给药的新思路[21] 相关研究背景与团队成就 - 舒易来团队于2024年在《柳叶刀》发表研究，证实单剂AAV-OTOF基因注射到单侧耳可显著改善患儿听力[3] - 2026年4月，该团队在《Nature》上发表长达2.5年随访结果的研究，显示90%的DFNB9患者在基因治疗后成功恢复听力，且听力水平持续稳定提升，该研究覆盖了全球报道中年龄最小（9个月）至最大（32岁）的受试者[25] - 2025年10月，该团队牵头在《Cell》子刊《Med》上发表了全球首个先天性耳聋基因治疗国际专家共识，推动了该领域的全球标准化发展[27]