细胞因子释放综合征（CRS）的临床背景与未满足需求 - 细胞因子释放综合征（CRS，亦称细胞因子风暴）是一种可能危及生命的炎症疾病，通常由感染或免疫疗法引发 [1] - 在接受CAR-T细胞治疗的患者中，估计有50%-90%会出现CRS，其临床表现从轻度发热到危及生命的多器官衰竭不等 [1][5] - CRS发病的核心在于促炎细胞因子的过度生成，其中最显著的是白细胞介素-6（IL-6），单核细胞和巨噬细胞是主要的驱动细胞 [5] - 尽管与可消退性炎症共享一些关键效应分子，但CRS的独特之处在于细胞因子释放的幅度异常升高且时间动态不同，导致持续有害的全身性炎症 [5] - 目前，区分CRS与可自行消退的炎症的特征仍不清楚，引发炎症失控的具体机制也不完全清楚 [2][5] 炎症调控的传统认知与研究空白 - 长期以来，编码关键炎症介质的mRNA的转录生成一直被视为塑造炎症反应的限速步骤，主导着该领域的研究工作 [6] - 在经典模型中，微生物信号会启动细胞内信号级联反应，最终导致转录因子激活炎症基因表达 [6] - 尽管在理解蛋白质翻译调控方面已取得进展，但其在控制先天免疫、尤其是在人类炎症性疾病环境中的作用仍研究不足 [7] - 翻译过程代谢需求很高，几乎占哺乳动物细胞总能量消耗的50%，表明它可能是炎症中一个受积极调控的检查点 [7] - 炎症的最终影响取决于转录和翻译调控的共同作用，但翻译调控及其治疗潜力仍鲜为人知 [7][8] 最新研究发现：过度翻译是CRS的关键致病机制 - 西湖大学胡小玉团队与解放军总医院韩为东团队合作，在《Cell Reports Medicine》上发表研究，表明单核细胞/巨噬细胞的过度翻译驱动了细胞因子释放综合征 [2][9] - 研究发现，单核细胞/巨噬细胞过度翻译是患者样本中CRS发病机制的一个显著特征 [9][11] - 通过CRISPR筛选和遗传学验证，研究确定了BCAP是过度翻译的关键调控因子 [9] - 从机制上讲，BCAP激活了RSK-EIF4B信号轴，从而在巨噬细胞中引发过度活跃的翻译 [9][13] - 单核细胞/巨噬细胞的过度翻译会促进IL-6的生成并引发CRS [13] 潜在的治疗策略与未来方向 - 研究提出靶向过度翻译可作为干预CRS的潜在手段 [2] - 在机制研究中，RSK的基因缺失减轻了CRS相关炎症，而RSK的药理学抑制则缓解了人源化小鼠模型中的CRS症状 [9] - 这些发现确立了过度翻译是CRS的关键致病特征，并突出了蛋白质翻译作为可药物干预途径 [10] - 靶向BCAP-RSK-EIF4B信号轴驱动的过度翻译，为CRS及其他炎症性疾病的治疗干预开辟了新思路 [10][13]