文章核心观点 - 浙江大学研究团队在《自然》杂志发表研究，首次提出并成功从头设计出“GPCR外骨骼蛋白”这一全新概念，为靶向GPCR的变构调节药物研发开辟了创新策略[2][3] - 该研究利用深度学习方法设计的GEM蛋白，能特异性结合GPCR跨膜结构域，稳定受体特定构象，实现激动、拮抗和偏向性信号转导等多样化变构调节功能[3] - 研究特别设计出的“激动-正向别构调节剂”成功挽救了多种与疾病相关的多巴胺D1受体功能缺失突变，为治疗GPCR相关基因缺陷疾病提供了全新潜在途径[3][6] 研究背景与意义 - G蛋白偶联受体是人体内最大的膜蛋白家族，也是当前最主要的药物靶点，传统上主要通过其内源性激动剂结合的正构位点进行靶向治疗[2] - 变构调节已成为GPCR药物研发领域中一种前景广阔的创新策略[2] - 该研究打破了传统GPCR配体设计的思维定式，首次提出了“GPCR外骨骼蛋白”这一全新概念[3] 研究方法与设计 - 研究团队受跨膜蛋白对GPCR天然调控机制的启发，研发了特异性靶向GPCR跨膜结构域的从头设计蛋白质[4] - 团队采用类幻觉设计方法，构建了具有三种结构提示的GEM以实现理想结合模式[4] - 研究进一步选取多巴胺D1受体作为原型模型，系统研究了四种GEM：锚定型、偏向别构型、负向别构型和激动-正向别构型[6] 研究成果与功能 - 结构研究与功能实验表明，设计的GEM能结合跨膜结构域，发挥多种变构调节功能[6] - GEM ago-PAM可恢复多种多巴胺D1受体功能缺失突变体的活性，这为GPCR相关疾病治疗提供了潜在新靶点[6] - 该研究首次提出靶向跨膜结构域的GEM可作为GPCR变构调节的有效工具[8] 技术潜力与影响 - 该研究凸显了基于深度学习方法在设计功能导向型膜蛋白方面的巨大潜力[8] - 研究成功从头设计了一系列能够靶向GPCR跨膜结构域的调节蛋白，这些GEM如同“外骨骼”一般，能特异性结合特定受体跨膜表面，稳定受体的特定构象[3]