疾病负担与市场背景 - 全球肥胖人口在2022年已突破10亿，占全球总人口的八分之一，且趋势持续上升[2] - 2021年全球20-79岁成年人中约有5.89亿人患糖尿病，占全球成人总数约10.5%，预计到2045年患者将增至约7.8亿人，占比超过12%[2] - 随着全球老龄化、城市化及生活方式改变，2型糖尿病患病率将持续上升，带来更大的心血管、肾脏等疾病负担，凸显对预防、早筛与精准干预新靶点的迫切需求[2] 研究概述与数据规模 - 2025年10月10日，昌平实验室联合英美团队在《Nature Genetics》发表研究，整合了英国生物样本库和美国“我们所有人”研究两大队列超过70万人的全基因组数据[3] - 研究系统解析了与肥胖和2型糖尿病相关的罕见功能变异，新发现多个与内分泌代谢系统疾病相关的风险基因，并在独立人群中完成复现[3] 核心科学发现：IRS2基因的双重效应 - 研究首次报告胰岛素信号通路关键基因IRS2的蛋白截断突变呈现“双重致病效应”，显著增加2型糖尿病风险，并且独立于糖尿病状态与肾功能减退相关[4] - IRS2蛋白截断突变携带者的肾小球滤过率明显下降，并使慢性肾病风险升高约四倍，该肾脏表型效应在调整糖尿病影响后依然存在[8] - 研究揭示IRS2 PTV可同时驱动2型糖尿病患病风险和肾功能损害，证实胰岛素-IGF-1级联是连接胰腺β细胞与肾小球足细胞的关键枢纽[8] 研究方法学突破 - 研究通过系统性比较发现，全基因组数据在编码区变异的识别效力上显著优于全外显子组数据[7] - 采用多族裔人群混合分析策略，显著扩大了样本规模、提高了对罕见变异携带者的检出率和统计学效能，并证明了相同基因在不同族裔中具有一致的功能[7] - 依托新策略，发现了多个此前基于欧洲人群数据未能识别的潜在致病基因，包括与高BMI显著相关的RIF1、UBR3、TNK2，以及与2型糖尿病风险相关的IRS2、UBR3、NAA15、RMC1等[7] 研究的潜在影响与价值 - 研究证明了基于大型人群队列数据在系统性揭示生物学新机制、筛选潜在治疗靶点方面的巨大潜力[9] - 为深入解析2型糖尿病-慢性肾病共病的分子机制及未来靶向干预提供了坚实的遗传学依据[8] - 研究结果为后续同类研究提供了重要参考范式[9]