文章核心观点 - 研究团队开发了源自内源性微蛋白EMBOW的多肽抑制剂Ac7，能够特异性靶向WDR5-MLL1蛋白质相互作用，从而抑制白血病进展，为白血病治疗开辟了新的表观遗传治疗途径[2][3][7] WDR5靶点与治疗潜力 - WDR5是SET1/MLL复合体的重要组成部分，通过组蛋白H3K4甲基化调控基因表达，在维持致癌转录程序中发挥关键作用，尤其是在MLL1易位白血病中，是前景良好的治疗靶点[2] - WDR5与MLL1等转录调控因子之间特征明确的蛋白-蛋白相互作用为开发癌症治疗药物提供了机会，但因其结合界面复杂，设计有效抑制剂存在挑战[2] EMBOW多肽抑制剂开发 - 研究利用WDR5内源性微蛋白结合剂开发出特异性靶向WDR5的多肽抑制剂，EMBOW主要与WDR5的WIN位点结合，涉及一个此前未被表征的结合基序[4] - 经过结构优化的多肽Ac7对WDR5表现出纳摩尔级高亲和力，结合常数Kd为9.17 ± 4.01 nM[4] - Ac7在体外能够抑制白血病细胞生长，在异种移植白血病小鼠模型中表现出强大抗肿瘤效果且毒性低[4] 研究突破与意义 - 研究阐明了EMBOW与MLL1竞争结合WDR5的结构基础，并展示了其抑制MLL1复合物活性及白血病增殖的能力[5] - 确定了Ac7以纳摩尔级亲和力与WDR5结合，并证明了其在体外和体内均具有显著抗白血病作用[5] - 该研究为利用多肽类药物靶向WDR5-MLL1蛋白质相互作用提供了结构框架，突显了多肽模拟物干扰表观遗传调控因子相互作用的潜力[7]