研究背景与核心发现 - cGAS-STING信号通路在先天免疫中发挥关键作用 高尔基体中磷脂酰肌醇4-磷酸对STING活化很重要 但其调控STING的具体分子机制尚不明确[2] - 清华大学与陆军军医大学的研究团队在《Immunity》上发表研究 鉴定出一种新型STING激动剂GNE-6468[2] - GNE-6468可高效激活STING介导的天然免疫应答和非经典自噬 在细胞和动物的抗病毒及抗肿瘤免疫治疗中展现出潜在应用价值[2] 作用机制解析 - 研究揭示了PI4P及化学激动剂GNE-6468激活STING的机制 通过冷冻电镜发现GNE-6468结合于STING跨膜结构域的特异性口袋 促使STING的TM3螺旋发生外向位移 且不改变配体结合域构象[3] - 研究解析了STING与PI4P及GNE-6468的复合结构 发现二者共同诱导STING寡聚化及免疫应答[3] - 功能实验证实 STING与PI4P GNE-6468的相互作用对激活至关重要[3] - 核心发现包括 GNE-6468是一种靶向跨膜结构域的STING激动剂 冷冻电镜结构显示STING与GNE-6468和PI4P均有结合 PI4P和GNE-6468通过跨膜螺旋重排共同激活STING[4] 潜在应用价值 - GNE-6468能够以STING依赖的方式介导强烈的抗病毒和抗肿瘤免疫反应[3] - GNE-6468与PD-1抗体联合用药 表现出显著的协同抗肿瘤效果 显示出其在免疫治疗领域的潜在应用价值[3] - GNE-6468介导的STING信号通路激发了强大的抗病毒和抗肿瘤免疫应答[4] - 结果表明 GNE-6468是一种全新的高效STING信号激动剂 在抗感染和抗肿瘤治疗中具有潜在的应用前景[6]