文章核心观点 - 中国科学院大学杭州高等研究院张夏衡团队与合作企业在《自然》期刊发表论文，提出一种名为“直接脱氨”的全新策略，能够安全、绿色、高效地将芳香胺中的碳—氮键替换为多种重要化学键，有望替代已沿用140年的高风险传统工艺，并为降低抗癌药等药物的生产成本带来希望 [2] 研究背景与行业痛点 - 芳香胺是药物合成等领域广泛使用的“基础积木”，但其应用需先去除氨基，传统工艺自1884年沿用至今，需先将芳香胺转化为不稳定的重氮盐中间体，该中间体具有爆炸危险性 [2][3] - 传统工艺存在铜消耗大、污染物处理成本高的问题，与绿色理念不符，且复杂的合成路线推高了基于芳香胺的抗癌药等药品的设备、原料及污染处理成本，最终影响药品价格 [4] 新技术突破与原理 - 团队提出“直接脱氨”新策略，无需将芳香胺转化为危险的重氮盐，可直接对其碳—氮键进行精准剪切与替换 [5] - 关键发现是实验中的微量副产物N-硝基胺，它被证实是能高效介导目标产物合成的关键活性中间体，而非无用副产物，此物质早在1893年已被报道但未受深入研究 [6][7] - 新方法利用实验室常见且价格低廉的试剂，在温和条件下，使芳香胺原位形成N-硝胺中间体，通过脱除一氧化二氮断裂碳—氮键，并可原位引入羟基、卤素、氰基、烷基、芳基等多种功能基团 [6] - 整个过程无需制备危险中间体，也无需重金属参与，反应条件温和、操作简便，团队还开发了“一锅法”策略以进一步提高操作便捷性 [7] 技术应用潜力与产业影响 - 新策略几乎适用于所有类型的药用杂芳胺及电性、结构各异的苯胺衍生物，不受氨基位置限制，团队已挑选多个制药企业常用含氮类中间体成功进行合成实验 [8] - 据合作企业估算，新技术有望将某些药物中间体的生产成本降低40%—50%，并实现规模化绿色生产 [8] - 团队已成功实现目标药物中间体公斤级连续合成，意味着相关技术已完成中试验证，且操作简便，普通药厂工人按配方即可操作 [8] - 该研究有望改变当前医药行业的制药路径，团队已与若干药企对接，准备将新技术应用于相关药物中间体的合成 [8] 研究评价与未来展望 - 该论文从投稿到在《自然》正式发表仅用时不到50天，并获得审稿人高度评价，制药巨头辉瑞公司高级研发总监在公开审稿意见中称其为“真正的杰作” [2] - 目前研究已完成初步理论研究和实验室规模验证，其应用潜力和放大反应的安全性测试仍需工业界专家进一步研究和推广，长期积累和验证的时间维度可能需要跨越几年甚至几十年 [8][9]