公司：Altimmune * 公司专注于开发用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）等疾病的药物，核心产品为Pemvidutide（亦称Pembidutide或Pembi）[4][6] * 公司管理层即将发生变动，现任董事长Greg Dorso将于明年年初接任总裁兼CEO职务[5] 核心产品Pemvidutide (Pembi) 概述 * Pemvidutide是一种针对肝脏疾病设计的双肽激动剂，通过公司专有的EuPort结构域将胰高血糖素和GLP-1以1:1的平衡比例结合[6] * 该设计旨在提供胰高血糖素的肝脏导向效应和GLP-1的代谢效应，形成一种具有差异化特征的单分子“组合疗法”[6] * 其关键优势包括良好的耐受性，这对于确保患者能够长期坚持有效剂量的治疗至关重要[6][16] IMPACT 2b期试验48周顶线数据关键结果 **抗纤维化效果** * **ELF评分改善**：1.2毫克剂量组ELF改善大于0.5，1.8毫克剂量组接近0.6，安慰剂校正后的差异接近0.8[10] * **肝脏硬度改善**：肝脏硬度改善约4千帕，相当于硬度降低约30%[10] * **复合终点达标率**：在ELF降低≥0.5且肝脏硬度降低≥30%的复合终点上，观察到剂量反应以及与安慰剂的显著差异，尤其是在1.8毫克剂量组[10][11] * **持续改善**：从24周到48周，1.8毫克剂量组的ELF和肝脏硬度测量值持续显著改善[11] **肝脏脂肪与炎症指标** * **肝脏脂肪含量**：Pemvidutide显示出清晰的剂量反应，从24周的快速改善后维持了相似的降低幅度，并在48周时肝脏脂肪减少超过50%[13] * **ALT（丙氨酸氨基转移酶）**：两个Pemvidutide剂量组实现的ALT降低幅度均超过与MASH消退强相关的17个单位降低值的两倍[13] * **ALT正常化**：超过70%的Pemvidutide治疗患者在48周时ALT恢复正常（≤30 U/L）[13] * **cT1（校正T1）成像**：两个剂量组实现的cT1降低幅度均远高于与MASH消退和纤维化改善强相关的80毫秒阈值[14] **体重减轻** * 体重减轻在24周后持续，显示出清晰的剂量反应[14] * 在48周时，1.2毫克和1.8毫克剂量组均实现了统计学显著的体重减轻[14] * 1.8毫克剂量组的体重减轻在48周时未出现平台期，考虑到试验人群中约45%为2型糖尿病患者，这一表现尤其令人印象深刻[14] **安全性与耐受性** * 在整个48周的研究期间，Pemvidutide保持了非常强的安全性，未出现与试验药物相关的严重或重度不良事件（AE）或特别关注的不良事件[15] * 大多数不良事件为轻度至中度，且未观察到心率增加[15] * **胃肠道耐受性**：1.2毫克剂量组的胃肠道不良事件发生率非常接近安慰剂组，而更高的1.8毫克剂量组在未进行剂量滴定的情况下也观察到了非常有吸引力的耐受性特征[16] * **停药率**：因不良事件导致的停药率低于安慰剂组，两个活性药物组的患者留组率高于安慰剂组[16] * **糖尿病患者安全性**：试验中约45%的患者为糖尿病患者，他们在整个研究期间能够保持良好的血糖控制[15] 与已获批及在研MASH疗法的比较 * Pemvidutide在48周时实现的安慰剂校正后ELF评分改善，与目前已获批的Resmetirom和Semaglutide在其3期试验中显示的改善效果相当[12] * 在安慰剂校正后的肝脏硬度测量方面，Pemvidutide在48周时也观察到了与其他化合物相似的改善[12] * 在停药率方面，Pemvidutide的数据优于其他在研药物，例如Survodutide的停药率接近23%，而FGF21类药物在临床试验中的停药率约为5%左右[27] * GLP-1类药物在临床研究中的停药率约为2%-6%，但在真实世界中，大量患者在6个月至一年内停药或无法达到有效剂量[28] 3期临床试验计划与监管进展 **与FDA的2期结束会议** * 公司与FDA举行了富有成效的面对面会议，并将在1月收到最终会议纪要[17] * 双方就针对中度至晚期纤维化MASH患者、以活检为终点的3期注册计划达成一致[17] * FDA对公司计划在3期试验中纳入AIM-MASH（首个FDA认证的AI病理学工具）以改善活检读片的标准化和减少共识读片过程的变异性持开放态度[17][18] * FDA对公司计划在3期试验中评估多个剂量（包括2.4毫克剂量）也持开放态度[18] **3期试验设计要点** * **试验启动**：预计在2026年启动3期MASH试验[18][20] * **主要终点**：将遵循现行指南，采用基于活检共识读片的主要终点，而非非侵入性检测[36][42] * **研究时长**：设计将包括52周的活检数据读出，然后患者群体将继续进行以临床结局为终点的确证性试验[24] * **样本量**：预计治疗组患者人数在1,000至1,500人左右，加上安慰剂组，公司倾向于采用该范围中较低的一端[40][41] * **剂量设置**： * 1.8毫克剂量已被确立为3期试验的关键有效剂量[8][26] * 计划将2.4毫克剂量作为一个单独的给药组进行探索，以期在体重减轻和MASH疗效上获得额外收益[8][18][26] * 可能考虑对1.8毫克剂量采用非常简单的单步滴定方案以进一步改善耐受性[34][35] * **患者群体**：加速批准部分将针对F2、F3纤维化患者，并计划探索在F4（肝硬化）患者中使用Pemvidutide的可能性[41] * **非侵入性检测的作用**：虽然目前不能作为主要终点，但公司将在3期试验中纳入非侵入性检测，以便在监管机构未来转向认可这些终点时能够灵活调整[37][43] 其他研发管线进展 * **酒精使用障碍（AUD）**：已宣布将AUD作为Pemvidutide的新适应症，并启动了2期试验（RECLAIM），且已完成患者入组，预计2026年报告顶线数据[19][20] * **酒精相关性肝病（ALD）**：已宣布将ALD作为Pemvidutide的新适应症，并启动了2期试验（RESTORE），预计2026年完成患者入组，2027年完成试验[19][20] * **AUD适应症的3期准备**：Pemvidutide用于AUD的3期试验可能在2027年准备就绪[20] 市场与商业化考量 * **快速起效**：药物快速起效的特性对患者坚持用药和支付方认可非常重要[25][38] * **长期依从性**：支付方非常关注慢性疗法的依从性问题，患者过早停药或维持在亚治疗剂量都是其面临的挑战[38][39] * **价值主张**：公司认为，Pemvidutide在保持患者长期处于有效剂量方面的优势（低停药率、简单的滴定方案），将是其面对支付方的强大价值主张[39] 其他重要信息 * 公司认为其2期肥胖试验中观察到的体重减轻具有高质量，瘦体重保留情况与单纯饮食和运动相似[15] * 对于糖尿病患者与非糖尿病患者，在疗效和安全性方面未观察到差异[30] * 关于不同基线纤维化分期（F2 vs F3）患者对非侵入性检测反应的一致性，公司表示尚未完成所有亚组分析，但暂无证据表明存在差异[36]