基因编辑技术发展历程 - 从1968年限制性内切酶的发现到2013年CRISPR基因编辑技术的应用，生物技术突破显著提升了DNA操纵能力，特别是CRISPR技术实现了高效活细胞和个体基因编辑[2] - 线粒体DNA（mtDNA）编辑技术发展滞后于细胞核DNA（nDNA）编辑，而mtDNA突变会导致多种严重疾病[2] 线粒体DNA编辑技术突破 - 2020年刘如谦团队开发DdCBE实现mtDNA的C-to-T编辑，2022年金镇秀团队开发TALED实现A-to-G编辑，但效率低下难以用于动物模型构建[3] - 2025年华东师范大学李大力团队与临港实验室陈亮团队合作开发eTd-mtABE编辑器，通过定向进化改造TadA-8e变体，显著提升nDNA和mtDNA腺嘌呤碱基编辑活性[4] eTd-mtABE技术性能 - 人类细胞中编辑效率达87%，DNA/RNA脱靶效应显著降低，大鼠细胞编辑效率提高145倍[9] - 结合切口酶策略实现mtDNA链选择性编辑，效率平均提高3.2倍，成功构建突变频率44%的感音神经性耳聋大鼠模型[9] 疾病模型构建与治疗应用 - 通过胚胎注射eTd-mtABE生成突变频率74%的Leigh综合征大鼠模型，表现出严重运动功能障碍和心脏损伤[11] - 改进的DdCBE变体实现53%野生型mtDNA恢复，完全逆转Leigh综合征大鼠模型的肌肉和心脏功能[11] 学术评价与行业意义 - Nature Biotechnology评价该研究为线粒体疾病动物建模的重大进展，突显工程碱基编辑系统在精准mtDNA编辑中的潜力[12] - 技术未来有望从啮齿动物模型扩展至大型动物模型并最终进入临床应用[14]