研究背景与机制难题 - 胆汁酸在消化吸收、能量代谢与激素信号稳态中扮演核心角色，其肝肠循环机制中，肠上皮细胞基底外侧膜如何将胆汁酸有效输出至门静脉循环是长期未解的关键难题，被喻为胆汁酸转运研究中的“西北航道”[2] - 过去曾推测肠道存在类似肝脏的“输入-输出”转运逻辑，但2004年发现的有机溶质转运蛋白Ostα/β被证实是肠上皮基底侧胆汁酸外排的关键执行者，其独特工作机制此前尚未阐明[2] 研究成果发布 - 2026年1月28日，中国科学院上海药物研究所徐华强团队联合上海交通大学医学院团队在《Nature》发表了题为“Structures of Ostα-β reveal a unique fold and bile acid transport mechanism”的研究论文[3] - 该研究通过整合冷冻电镜结构解析、分子动力学模拟与电生理功能分析，系统揭示了Ostα/β的三维构象、底物识别模式与跨膜转运机理[3] 蛋白结构与组装 - 研究获得了分辨率为2.6–3.1 Å的人源Ostα/β复合物冷冻电镜结构，显示其以对称的四聚体形式组装，由两个Ostα–Ostβ异源二聚体构成[4] - Ostα亚基呈现出全新的七次跨膜螺旋折叠方式，与任何已知转运蛋白家族均无显著同源性；Ostβ亚基贡献一条跨膜螺旋，与Ostα的第七个跨膜螺旋相邻，共同稳定核心架构，这解释了其被单独归类为SLC51蛋白家族的原因[4] 底物识别与结合机制 - 结构分析揭示靠近细胞质侧的膜内部存在一个侧向开放的底物结合沟槽，该沟槽由一个富含半胱氨酸并发生广泛棕榈酰化修饰的胞内环区构成，营造了适合两亲性固醇分子结合的局部微环境[5] - 研究解析了Ostα/β与牛磺石胆酸（TLCA）和脱氢表雄酮硫酸酯（DHEAS）结合的高分辨率复合物结构，显示沟槽内带正电荷的精氨酸残基（R241和R244）与底物分子上的磺酸基团形成特异的静电相互作用，决定了其对带负电荷底物的选择性[5] 转运通道与动态机制 - 结构分析识别出一条从底部结合沟槽延伸至细胞外侧的亲水性通道，结合分子动力学模拟，预测底物可能经由这条通道进行跨膜移位[5] - 研究首次利用胆汁酸衍生物带电荷的特性，通过全细胞膜片钳技术在表达Ostα/β的细胞中，直接记录到了由底物应用引发的、膜电位依赖性的跨膜电流，实现了对转运过程的实时、方向可控监测[8] 电压敏感性转运调控 - Ostα/β作为易化扩散载体，其转运方向由底物在膜两侧的电化学梯度共同决定，膜电位是关键调控因素，能够“偏置”转运方向：去极化时更利于底物内流，超极化时则促进底物外排[9] - 膜电位是偏置双向转运方向的关键决定因素，使Ostα/β在不同生理条件下更利于实现胆汁酸外排[9] 临床意义与治疗潜力 - 该研究补全了肝肠循环中胆汁酸外排的关键环节，使Ostα/β首次成为一个具有明确结构基础和功能调控方式的潜在治疗靶点[11] - 通过靶向调控Ostα/β的转运活性或方向，有望在不同病理状态下精细调节胆汁酸在肝脏与肠道之间的分布，从而缓解胆汁淤积、降低胆汁酸介导的肝细胞毒性并改善相关代谢异常，为治疗策略从“间接调控代谢通路”向“直接干预关键转运步骤”转变提供新思路[11] 对其他蛋白家族的启示 - 结构比对分析发现，Ostα/β与功能尚未完全明确的TMEM184蛋白家族在拓扑结构上具有显著相似性，提示该家族成员可能同属一类新型转运蛋白，而非传统认知中的膜受体，这为重新认识其生物学功能及潜在疾病关联开辟了新的研究方向[11]