研究背景与机制难题 - 胆汁酸在消化吸收、能量代谢与激素信号稳态中扮演核心角色，其肝肠循环机制中，肠上皮细胞基底外侧膜如何将胆汁酸有效输出至门静脉循环是长期未解的关键难题，被喻为胆汁酸转运研究中的“西北航道”[2] - 过去曾推测肠道存在类似肝脏的“输入-输出”转运逻辑，但2004年发现的有机溶质转运蛋白Ostα/β被证实是肠上皮基底侧胆汁酸外排的关键执行者，其独特工作机制此前尚未阐明[2] 研究成果发布 - 2026年1月28日，中国科学院上海药物研究所徐华强团队联合上海交通大学医学院团队在《Nature》发表了题为“Structures of Ostα-β reveal a unique fold and bile acid transport mechanism”的研究论文[3] - 该研究通过整合冷冻电镜结构解析、分子动力学模拟与电生理功能分析，系统揭示了Ostα/β的三维构象、底物识别模式与跨膜转运机理[3] 蛋白结构与组装 - 研究获得了分辨率为2.6–3.1 Å的人源Ostα/β复合物冷冻电镜结构，显示其以对称的四聚体形式组装，由两个Ostα–Ostβ异源二聚体构成[4] - Ostα亚基呈现出全新的七次跨膜螺旋折叠方式，与任何已知转运蛋白家族均无显著同源性；Ostβ亚基贡献一条跨膜螺旋，与Ostα的第七个跨膜螺旋相邻，共同稳定核心架构，这解释了其被单独归类为SLC51蛋白家族的原因[4] 底物识别与结合机制 - 结构分析揭示靠近细胞质侧的膜内部存在一个侧向开放的底物结合沟槽，该沟槽由一个富含半胱氨酸并发生广泛棕榈酰化修饰的胞内环区构成，营造了适合两亲性固醇分子结合的局部微环境[5] - 研究解析了Ostα/β与牛磺石胆酸（TLCA）和脱氢表雄酮硫酸酯（DHEAS）结合的高分辨率复合物结构，显示沟槽内带正电荷的精氨酸残基（R241和R244）与底物分子上的磺酸基团形成特异的静电相互作用，决定了其对带负电荷底物的选择性[5] 转运通道与动态机制 - 结构分析识别出一条从底部结合沟槽延伸至细胞外侧的亲水性通道，结合分子动力学模拟，预测底物可能经由这条通道进行跨膜移位[5] - 研究首次利用胆汁酸衍生物带电荷的特性，通过全细胞膜片钳技术在表达Ostα/β的细胞中，直接记录到了由底物应用引发的、膜电位依赖性的跨膜电流，实现了对转运过程的实时、方向可控监测[8] 电压敏感性转运调控 - Ostα/β作为易化扩散载体，其转运方向由底物在膜两侧的电化学梯度共同决定，膜电位是关键调控因素，能够“偏置”转运方向：去极化时更利于底物内流，超极化时则促进底物外排[9] - 膜电位是偏置双向转运方向的关键决定因素，使Ostα/β在不同生理条件下更利于实现胆汁酸外排[9] 临床意义与治疗潜力 - 该研究补全了肝肠循环中胆汁酸外排的关键环节，使Ostα/β首次成为一个具有明确结构基础和功能调控方式的潜在治疗靶点[11] - 通过靶向调控Ostα/β的转运活性或方向，有望在不同病理状态下精细调节胆汁酸在肝脏与肠道之间的分布，从而缓解胆汁淤积、降低胆汁酸介导的肝细胞毒性并改善相关代谢异常，为治疗策略从“间接调控代谢通路”向“直接干预关键转运步骤”转变提供新思路[11] 对其他蛋白家族的启示 - 结构比对分析发现，Ostα/β与功能尚未完全明确的TMEM184蛋白家族在拓扑结构上具有显著相似性，提示该家族成员可能同属一类新型转运蛋白，而非传统认知中的膜受体，这为重新认识其生物学功能及潜在疾病关联开辟了新的研究方向[11]

文章核心观点 - 中国科学院物理研究所姜道华研究员、北京大学雷晓光教授等团队在《自然》期刊发表研究，首次报道了胆汁酸转运蛋白OSTα/β的高分辨率冷冻电镜结构，揭示了其独特的“2+2”异源四聚体组装方式和一种不同于传统SLC蛋白“交替访问”模型的新型转运机制，为理解胆汁酸稳态和开发靶向药物奠定了重要理论基础 [4][5][8] 根据相关目录分别进行总结 胆汁酸的基础生物学功能与肝肠循环 - 胆汁酸是一类由胆固醇合成、具有两亲性的内源性小分子代谢物，在营养吸收、脂质代谢及免疫信号调控中发挥关键作用 [2] - 进食后，胆汁酸从胆囊分泌至小肠帮助分解脂肪，随后约95%的胆汁酸会被小肠细胞回收入肝肠循环中重复利用 [2] - 胆汁酸的肝肠循环依赖四个关键转运蛋白协同工作：小肠细胞顶端的ASBT负责摄取，基底侧的OSTα/β负责转运至门静脉；肝细胞的NTCP从门静脉重吸收，随后由BSEP外排至胆小管 [3] OSTα/β蛋白的独特性与研究意义 - OSTα/β是溶质载体（SLC）蛋白家族成员，但其结构和功能机制独特：它必须由α和β亚基组装成复合物才能发挥功能，且可双向转运胆汁酸，而NTCP和ASBT以单体形式、依赖钠离子梯度工作 [3] - OSTα/β功能异常与消化不良、胆汁淤积和肝损伤等疾病密切相关，但其精细结构和转运机制此前尚不清楚 [3] - SLC蛋白家族是人体第二大膜蛋白超家族，控制营养物质、代谢物及药物的跨膜运输，大部分采用“交替访问”机制，但OSTα/β等特殊成员展现出独特转运机制 [7] 研究核心发现：结构与机制 - 研究解析了OSTα/β的高分辨率结构，发现其由两个OSTα与两个OSTβ亚基组装形成独特的“2+2”异源四聚体，α-β和α-α亚基界面间的紧密相互作用增强了复合物稳定性 [8] - 研究发现了胆汁酸的结合口袋，该口袋一半嵌入OSTα、一半暴露于膜环境，其内的正电残基与胆汁酸的带负电基团相互吸引，促进结合 [8] - 综合结构分析、转运实验和分子动力学模拟，揭示胆汁酸在转运过程中会经历180度翻转，而OSTα/β主体结构保持相对稳定 [8] - 研究提出OSTα/β采用一种新型转运机制：它不依赖大幅构象变化，而是通过一个半嵌入膜内的底物通道，依赖胆汁酸跨膜浓度梯度进行双向转运，这不同于传统的SLC“交替访问”模型 [8] 研究的学术与潜在应用价值 - 该研究回答了关于OSTα/β组装方式和转运机制的根本问题，为理解胆汁酸的跨膜运输提供了全新的结构框架 [8] - 研究成果为针对OSTα/β的靶向药物开发奠定了坚实的理论基础 [8]

行业宏观背景 - 生物制造被视为新一轮科技革命和产业变革的核心引擎之一，是培育新质生产力、推动经济高质量发展的重要赛道 [1][5] - 中国生物制造产业总规模已达近万亿元，发酵产能占全球70%以上 [5] - 工业和信息化部正强化政策供给，加快新成果在应用场景方面先行先试和成果转化，以推动生物制造产业创新发展 [7] 常德市产业发展现状 - 作为湖南省合成生物制造产业核心区，常德市正瞄定"国家级产业集群"目标，加速构建"一个中心三基地"发展格局 [1][4] - 2025年上半年全市35家合成生物制造产业核心企业实现产值超过75亿元，截至2025年7月产值达76.89亿元，同比增长23.52% [1][3] - 常德市是我国重要的生物酶制剂、甾体原料药、医药中间体生产出口基地 [3] 重点企业技术与产品 - 云港生物采用生物技术合成熊去氧胆酸，转化率超99%，年加工动物胆资源超万吨，核心产品"熊去氧胆酸中间体"占据国内市场三分之一以上 [2] - 云港生物产品线涵盖药品、动物保健、美妆三大产业矩阵，胆红素可用于生产人工牛黄，胆汁酸作为饲料添加剂 [2] - 慕恩生物掌握微生物底盘与酶分子技术，发现、保存和鉴定了超32万株具有自主知识产权的微生物菌株，并搭建了DREAM技术平台实现全栈开发能力 [2][3] - 常德还聚集了利尔生物、鸿健生物、引航生物等一批国内知名生物制造企业 [3] 产业生态与支撑体系 - 常德以湖南文理学院为核心共建湖南合成生物制造产业创新中心，打造"产学研用金"一体化协作平台 [4] - 常德设立了50亿元的常德生物制造母基金和10亿元科创引导基金，参与及合作基金规模超过400亿元，构建覆盖企业全生命周期的基金体系 [4] - 津市的合成生物制造中试转化基地提供从概念验证到小规模商业化生产的"一站式"服务 [3] - 在2025中国生物制造科技创新论坛上，24个项目集中签约，并成立了湖南省合成生物制造标准化技术委员会筹建委员会等机构 [5] 未来发展规划 - 根据规划，到2028年常德合成生物制造产业产值将达到300亿元以上，引育链上企业达到100家以上 [6] - 目标培育高新技术企业50家以上、核心企业30家以上，以及一批专精特新企业、单项冠军企业、瞪羚企业和独角兽企业 [6] - 将推动技术、项目、资本向常德等优势区域聚集，加强核心技术攻关，构建友好应用环境 [6]