文章核心观点 - 一项突破性研究通过单细胞和空间转录组学技术，系统解析了肥胖时脂肪组织的病变过程及减重后的逆转机制，为临床精准干预和代谢健康管理指明了方向 [7][18] 脂肪组织重塑的全景图 - 研究构建了包含70名受试者、共171,247个细胞的脂肪组织单细胞图谱，聚焦腹部皮下脂肪 [8] - 肥胖人群中，免疫细胞异常聚集，同时成熟脂肪细胞数量减少；减重后这些病变现象得到明显缓解 [8] 巨噬细胞的异常激活 - 肥胖时脂肪组织内巨噬细胞比例由14%剧增至31%，尤其是脂质相关巨噬细胞，伴随大量脂质代谢及炎症激活标志物表达上升 [10] - 减重可使巨噬细胞比例降至18%，炎症相关基因表达降低，但部分代谢激活仍未完全逆转，或存在表观遗传“记忆” [10] - 肥胖下淋巴细胞数量同步增加，减重后数量及活性基因回落，炎症状态缓解 [10] 脂肪细胞的新生与代谢适应 - 共鉴定8类成熟脂肪细胞，其中“应激型”和“纤维化型”在肥胖中显著增加，而“脂质合成型”则减少；减重可有效降低应激型细胞比例，并恢复脂质合成型细胞数量 [12] - 肥胖脂肪细胞脂肪酸和支链氨基酸分解功能不足，减重后脂肪细胞“代谢通量”提升，启动脂质循环和BCAA分解，有助于胰岛素敏感性提升 [12] - 肥胖引起脂肪细胞肥大，细胞骨架张力和纤维化基因表达上调；减重后，细胞缩小，相关基因表达下调 [12] 多细胞“应激”状态的逆转 - 脂肪前体细胞中“应激型”亚型在肥胖时占比提升；减重后，应激型及促纤维化APCs减少，同时下调缺氧和抗成脂信号 [14] - 血管细胞出现“应激型”亚群，表达促血管疾病与纤维化基因；减重有效降低其比例及标志物 [14] - 空间上，应激富集区集中有应激型脂肪细胞、前体细胞、LAMs及免疫细胞，涵盖5大生态位，其中应激生态位富集促炎因子；肥胖状态下应激区信号增强，减重可使相关信号反转 [14] 减重延缓细胞衰老 - 减重能够下调多个细胞类型的衰老标志物，降低细胞衰老得分及p21阳性细胞比例，减轻脂肪、前体和血管细胞等的衰老特征 [16] - 应激与衰老型细胞具有共同的转录调控网络，主导细胞周期停滞和炎症信号分泌，而减重可以有效关闭或缓解其活性 [16]

研究核心发现 - 2025年7月9日英国科学家团队在《自然》发表研究，构建了高精度空间单核转录组图谱，涵盖70名受试者的171,247个细胞，系统揭示了肥胖及减重过程中重塑人类脂肪组织及代谢健康的关键机制 [7] - 研究首次发现代谢细胞、前体细胞与血管细胞存在选择性衰老易感性，并证实减重可有效逆转这一衰老进程 [7] - 研究精确定义了驱动"衰老-组织损伤-代谢功能障碍"恶性循环的基因调控机制与组织信号网络 [7] 肥胖状态下的脂肪组织变化 - 肥胖状态下脂肪组织存在大规模免疫细胞浸润，以巨噬细胞为主，淋巴细胞次之 [8] - 肥胖状态下成熟脂肪细胞数量显著减少，暗示细胞死亡率上升或脂肪细胞更新功能受损 [8] 减重干预的效应 - 减重干预可显著逆转肥胖引起的病理性改变 [8] - 减重导致p21表达显著下调，同时激活被p21抑制的细胞周期进程基因 [10] - 减重显著降低主要衰老标志物表达及无偏倚衰老评分，证实其抗衰老效应 [10] - 减重能缓解脂肪细胞肥大及生物力学约束，激活全局代谢通量和能量底物循环，这可能是代谢健康系统性改善的分子基础 [12] 基因调控网络机制 - 组织尺度基因调控网络分析揭示，应激及衰老细胞中存在高度保守的转录枢纽，在肥胖状态下异常激活而减重后显著抑制 [10] - 鉴定的转录因子可分为六大功能类群：AP-1超家族因子组、信号依赖性特征转录因子、克鲁佩尔样因子、纤毛发生调控因子、孤儿核受体转录因子及多种新型衰老关联候选转录因子 [10] - 这些转录因子具有自体调节效应，并共享多类靶基因，可能通过协同作用加剧"细胞应激→衰老→SASP释放→炎症→组织损伤"的恶性循环，减重治疗可有效关闭这一转录级联反应 [10] 免疫细胞残留风险 - 减重虽抑制肥胖诱导的巨噬细胞浸润，但未能完全逆转其活化状态，这些细胞仍处于潜在触发体重反弹与代谢紊乱的待激活状态 [12]