文章核心观点 - 中国科学院物理研究所姜道华研究员、北京大学雷晓光教授等团队在《自然》期刊发表研究，首次报道了胆汁酸转运蛋白OSTα/β的高分辨率冷冻电镜结构，揭示了其独特的“2+2”异源四聚体组装方式和一种不同于传统SLC蛋白“交替访问”模型的新型转运机制，为理解胆汁酸稳态和开发靶向药物奠定了重要理论基础 [4][5][8] 根据相关目录分别进行总结 胆汁酸的基础生物学功能与肝肠循环 - 胆汁酸是一类由胆固醇合成、具有两亲性的内源性小分子代谢物，在营养吸收、脂质代谢及免疫信号调控中发挥关键作用 [2] - 进食后，胆汁酸从胆囊分泌至小肠帮助分解脂肪，随后约95%的胆汁酸会被小肠细胞回收入肝肠循环中重复利用 [2] - 胆汁酸的肝肠循环依赖四个关键转运蛋白协同工作：小肠细胞顶端的ASBT负责摄取，基底侧的OSTα/β负责转运至门静脉；肝细胞的NTCP从门静脉重吸收，随后由BSEP外排至胆小管 [3] OSTα/β蛋白的独特性与研究意义 - OSTα/β是溶质载体（SLC）蛋白家族成员，但其结构和功能机制独特：它必须由α和β亚基组装成复合物才能发挥功能，且可双向转运胆汁酸，而NTCP和ASBT以单体形式、依赖钠离子梯度工作 [3] - OSTα/β功能异常与消化不良、胆汁淤积和肝损伤等疾病密切相关，但其精细结构和转运机制此前尚不清楚 [3] - SLC蛋白家族是人体第二大膜蛋白超家族，控制营养物质、代谢物及药物的跨膜运输，大部分采用“交替访问”机制，但OSTα/β等特殊成员展现出独特转运机制 [7] 研究核心发现：结构与机制 - 研究解析了OSTα/β的高分辨率结构，发现其由两个OSTα与两个OSTβ亚基组装形成独特的“2+2”异源四聚体，α-β和α-α亚基界面间的紧密相互作用增强了复合物稳定性 [8] - 研究发现了胆汁酸的结合口袋，该口袋一半嵌入OSTα、一半暴露于膜环境，其内的正电残基与胆汁酸的带负电基团相互吸引，促进结合 [8] - 综合结构分析、转运实验和分子动力学模拟，揭示胆汁酸在转运过程中会经历180度翻转，而OSTα/β主体结构保持相对稳定 [8] - 研究提出OSTα/β采用一种新型转运机制：它不依赖大幅构象变化，而是通过一个半嵌入膜内的底物通道，依赖胆汁酸跨膜浓度梯度进行双向转运，这不同于传统的SLC“交替访问”模型 [8] 研究的学术与潜在应用价值 - 该研究回答了关于OSTα/β组装方式和转运机制的根本问题，为理解胆汁酸的跨膜运输提供了全新的结构框架 [8] - 研究成果为针对OSTα/β的靶向药物开发奠定了坚实的理论基础 [8]