研究核心发现 - 研究揭示了尿苷通过介导CD45蛋白的N-糖基化来促进CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫的新机制[2][3] - 研究系统阐述了肿瘤微环境内尿苷耗竭的形成过程与调控机理[3] - 研究提出了针对免疫治疗耐药的新诊疗靶点及联合治疗策略[3] 肿瘤微环境代谢与免疫抑制机制 - 肿瘤细胞通过过表达SNX17，与CD8⁺ T细胞竞争并导致肿瘤微环境中尿苷耗竭[5] - 尿苷耗竭导致CD8⁺ T细胞摄取尿苷减少，进而引起PD-1抗体治疗抵抗[5] - SNX17表达与肿瘤中CD8⁺ T细胞浸润及免疫检查点阻断疗法敏感性呈负相关[5] 关键信号通路解析 - SNX17通过直接结合并稳定转录因子RUNX2，防止其溶酶体降解[6] - 稳定的RUNX2转录上调尿苷分解酶UPP1的表达，加速尿苷分解消耗[6] - 回复实验证实了“SNX17-RUNX2-UPP1-尿苷消耗”这一信号轴的核心作用[6] 尿苷激活T细胞的具体分子机制 - 尿苷在细胞内可代谢为UDP-GlcNAc，进而促进关键膜蛋白CD45的N-糖基化[5] - 增强糖基化的CD45能够正调控LCK/ZAP70的磷酸化，从而强化TCR信号转导[5] - 抑制N-糖基化或CD45功能，均可阻断尿苷激活CD8⁺ T细胞的作用[5] 潜在临床应用价值 - SNX17可作为癌症免疫治疗耐药的预测性生物标志物[8] - 尿苷被鉴定为一种可调节CD8⁺ T细胞活性的免疫代谢物，或成为一种有前景的免疫治疗药物[8] - 敲除SNX17的肿瘤细胞上清及肿瘤组织尿苷水平显著升高，外源补充尿苷可直接激活CD8⁺ T细胞并抑制小鼠肿瘤生长[5]