撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 肿瘤通过多种机制降低免疫原性并逃逸免疫监视，包括过表达抑制性检查点蛋白、新抗原编辑以及抗原呈 递功能受损。恢复抗肿瘤免疫从根本上依赖于通过增强肿瘤抗原呈递来补充和激活肿瘤反应性 T 细胞。 在 陈鹏 团队前期系统性构建 膜蛋白靶向降解 （m eTPD ） 技术体系的基础上，研究团队创新性地提出了 将 蛋白降解 与 抗原呈递通路 深度耦合 的策略，利用 meTPD 技术，开发出了同时实现 " 免疫检查点降解 " 和 "高质量 抗原呈递 "的双功能 " 瘤内疫苗嵌合体 " （ Intratumoural vaccination chimera， iVAC ） ， 这种以肿瘤为出发点的" 降解型疫苗 "为攻克癌症的 免疫 耐受提供了新的范式。 免疫检查点阻断 （ICB） 疗法革新了癌症治疗，但由于肿瘤特异性细胞毒性 T 淋巴细胞 （CTL） 的缺乏 或功能障碍，其应答率仍然有限。虽然过继 T 细胞转移和癌症疫苗已被设计用于增加 CTL 数量并增强抗肿 瘤反应，但疫苗诱导的 CTL 常常在肿瘤微环境 （TME） 的免疫抑制条件下失效，因此，需要与其他疗法 联合使用。 一种能在生 ...

研究核心发现 - 研究揭示了尿苷通过介导CD45蛋白的N-糖基化来促进CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫的新机制[2][3] - 研究系统阐述了肿瘤微环境内尿苷耗竭的形成过程与调控机理[3] - 研究提出了针对免疫治疗耐药的新诊疗靶点及联合治疗策略[3] 肿瘤微环境代谢与免疫抑制机制 - 肿瘤细胞通过过表达SNX17，与CD8⁺ T细胞竞争并导致肿瘤微环境中尿苷耗竭[5] - 尿苷耗竭导致CD8⁺ T细胞摄取尿苷减少，进而引起PD-1抗体治疗抵抗[5] - SNX17表达与肿瘤中CD8⁺ T细胞浸润及免疫检查点阻断疗法敏感性呈负相关[5] 关键信号通路解析 - SNX17通过直接结合并稳定转录因子RUNX2，防止其溶酶体降解[6] - 稳定的RUNX2转录上调尿苷分解酶UPP1的表达，加速尿苷分解消耗[6] - 回复实验证实了“SNX17-RUNX2-UPP1-尿苷消耗”这一信号轴的核心作用[6] 尿苷激活T细胞的具体分子机制 - 尿苷在细胞内可代谢为UDP-GlcNAc，进而促进关键膜蛋白CD45的N-糖基化[5] - 增强糖基化的CD45能够正调控LCK/ZAP70的磷酸化，从而强化TCR信号转导[5] - 抑制N-糖基化或CD45功能，均可阻断尿苷激活CD8⁺ T细胞的作用[5] 潜在临床应用价值 - SNX17可作为癌症免疫治疗耐药的预测性生物标志物[8] - 尿苷被鉴定为一种可调节CD8⁺ T细胞活性的免疫代谢物，或成为一种有前景的免疫治疗药物[8] - 敲除SNX17的肿瘤细胞上清及肿瘤组织尿苷水平显著升高，外源补充尿苷可直接激活CD8⁺ T细胞并抑制小鼠肿瘤生长[5]

CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的挑战与突破 - CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中成效显著，但在胶质母细胞瘤等实体瘤中疗效不佳，主要障碍是长期抗原暴露导致的T细胞耗竭[2] - T细胞耗竭表现为增殖能力下降、效应功能受损、细胞因子生成减少以及多种抑制性受体的上调，且不能完全通过免疫检查点阻断疗法逆转[2] NR4A3基因在T细胞耗竭中的关键作用 - 单细胞RNA测序技术发现NR4A家族基因与T细胞耗竭密切相关，并与功能失调基因HAVCR2和TIGIT共同表达[4] - 敲低NR4A3的CAR-T细胞对肿瘤表现出更强的细胞毒性活性，在体内提高了肿瘤清除率并延长了生存期[4] - NR4A3在抗原暴露早期阶段对人类T细胞细胞毒性、记忆形成以及抗耗竭能力发挥关键调控作用[6] FOS基因在逆转T细胞耗竭中的补偿机制 - 敲低NR4A3带来的CAR-T细胞抗耗竭表型会因持续抗原暴露诱导的FOS补偿性下调而减弱[5] - 过表达FOS并敲低NR4A3的双重修饰能将CAR-T细胞表型和转录谱从耗竭状态转向增强的效应功能状态[5] - 增强FOS表达能够逆转T细胞功能耗竭，从而维持CAR-T细胞清除肿瘤能力[3] 联合基因修饰策略的治疗潜力 - NR4A3敲低和FOS过表达的联合基因修饰策略可保护CAR-T细胞免于耗竭，实现对实体瘤的持久清除[6] - 这种双重修饰显著增强了CAR-T细胞抗肿瘤效果，为改进CAR-T细胞疗法治疗实体瘤提供了新策略[5][6] - 该发现为CAR-T细胞的临床治疗优化提供了新思路，有望提高对恶性胶质瘤等实体瘤的治疗效果[3][8]

研究背景与问题 - 免疫检查点阻断（ICB）疗法在免疫原性差的"冷肿瘤"中无效 因肿瘤微环境（TME）的免疫抑制作用导致[2] - 黑色素瘤患者中40%-60%对ICB疗法无显著响应 且部分响应者会出现肿瘤复发或转移[5] - 冷肿瘤的免疫抑制特性源于抗原呈递受损 T细胞功能障碍及癌细胞对T细胞毒性的抵抗[6] 技术突破与设计原理 - 受天然酶反应系统（ERS）启发 开发了钌/二氧化钛（Ru/TiO₂）纳米生物催化剂系统 其具有精确设计的氧化还原中心[3] - 该系统模拟ERS 实现pH依赖性活性氧（ROS）生成和氧气（O₂）释放 有效将冷肿瘤转化为热肿瘤[3][6] - Ru/TiO₂通过部分晶格限制的富电子钌位点 在TME中同步产生ROS和O₂ 同时增强免疫原性细胞死亡（ICD）并逆转缺氧[7] 作用机制与疗效 - Ru/TiO₂诱导黑色素瘤细胞内质网应激介导的免疫原性细胞死亡（ICD） 释放损伤相关分子模式（DAMP）激活免疫反应[6][7] - 抑制缺氧诱导因子HIF-1α和腺苷能信号通路 改善抗原呈递并恢复T细胞功能[6][7] - 与抗PD-L1单抗联用 协同抑制实体瘤和转移瘤 建立长期免疫保护[3][7] 行业意义与应用前景 - 为肿瘤微环境自适应纳米生物催化剂确立新范式 推动下一代耐药癌症免疫疗法开发[3] - 高效生物催化材料的理性设计有望拓展至其他疾病领域的免疫调节应用[3] - 解决现有酶模拟催化剂催化效率低 稳定性差及金属离子毒性的临床转化障碍[2]

研究背景与问题 - 肿瘤免疫疗法中基于PD-1/PD-L1通路的免疫检查点阻断（ICB）疗法在晚期癌症中效果显著但免疫应答率低[2] - 细胞焦亡（Pyroptosis）可引发强烈免疫反应 不到15%肿瘤细胞发生焦亡即能消除整个肿瘤[2] - 光动力疗法（PDT）和化疗可诱导细胞焦亡 但存在光穿透性差、耐药性及依赖肿瘤微环境内源性物质导致疗效不佳的问题[5] 技术方案与机制 - 开发喜树碱增强型自发光纳米系统CC@PDC 由卟啉脂质、喜树碱衍生物和靶向材料自组装 封装过氧化钙及化学发光物质CPPO[6] - 在酸性肿瘤微环境中 CaO₂提供O₂和H₂O₂ 与CPPO反应使喜树碱在420纳米处发光 激发卟啉产生活性氧（ROS）[6] - 实现自发光无需外部光源 级联能量转移增强ROS生成 化疗与光动力疗法协同激活细胞焦亡[6][7] 治疗效果与应用 - 高效诱导肿瘤细胞焦亡 释放促炎细胞因子和警报素 显著增强肿瘤免疫原性[5][7] - 与抗PD-L1单抗联合使用展现出卓越抗肿瘤免疫效果 刺激抗肿瘤免疫反应[3][7]

研究背景与问题 - 胶质母细胞瘤（GBM）是最常见且最恶性的脑肿瘤，约占所有胶质瘤的57%，复发率超过90% [5] - 免疫检查点阻断（ICB）疗法对胶质母细胞瘤复发疗效有限，主要因术后肿瘤微环境（pTME）呈"免疫冷肿瘤"表型，细胞毒性T淋巴细胞（CTL）浸润不足且功能受损 [2][5] - 术后肿瘤微环境中PD-L1过度表达、CTL耗竭及酸性环境（pH约7.0）导致免疫抑制加剧，阻碍CTL浸润 [5][6] 技术方案与机制 - 开发水凝胶纤维复合设备（HFCD），由碳酸钠交联季铵化壳聚糖水凝胶和分层结构静电纺丝纤维组成 [7][8] - 水凝胶中和酸性pTME，纤维内部腔体封装CXCL10趋化因子，PLGA基质封装PD-L1抑制剂 [8] - 设备植入后水凝胶分解释放CXCL10形成趋化梯度，特异性招募CTL至pTME，同时持续释放PD-L1抑制剂维持免疫阻断 [8] 疗效数据 - 在原位GBM切除模型中，HFCD治疗使40%病例完全抑制复发，中位生存期延长至49天 [9] - 该策略通过时空协调免疫调控减轻免疫抑制，并诱导免疫记忆反应 [8][9] 应用前景 - HFCD是一种有前景的胶质母细胞瘤辅助治疗设备，具备临床转化潜力及对免疫抑制性肿瘤的可扩展性 [10]

研究背景 - 免疫检查点阻断（ICB）疗法彻底改变了癌症治疗格局 但存在应答率低和免疫相关不良事件（irAE）的局限性 [6] - 肠道微生物群在调节ICB疗法的有效性和安全性方面发挥关键作用 [2][6] 技术方案 - 研究团队开发了一种口服药食同源配方CV/APS-MS 使用微球共封装普通小球藻（C vulgaris）和黄芪多糖（APS） [3][6] - 普通小球藻是一种营养丰富的微藻 广泛用作膳食补充剂 被认为能增强免疫疗法抗肿瘤效果并减轻免疫毒性 [6] - 黄芪多糖是传统中药黄芪的主要活性成分 具有调节免疫力、抗氧化等作用 [6] 实验效果 - 在黑色素瘤肺转移小鼠模型中 CV/APS-MS延长了在肠道滞留时间 调控肠道微生物群 并增强T细胞介导的抗肿瘤免疫 [8] - 该配方通过恢复肠道微生物平衡和降低促炎细胞因子 缓解ICB治疗引起的结肠炎和肺炎 [8] - CV/APS-MS不仅改善癌症免疫治疗效果 还减少免疫相关不良事件（irAE）风险 [8] 战略意义 - 研究凸显了一种有前景且安全的基于饮食的癌症免疫治疗支持策略 [10] - 将食品级生物制剂与现代医学相结合 可能是提高癌症治疗效果和耐受性的有力方法 [10]

免疫检查点阻断疗法现状 - 靶向PD-1的免疫检查点阻断疗法仅对10%-30%的实体瘤患者有效且部分响应者最终仍会出现癌症进展 [2] - 抗PD-1抗体与化疗或靶向药物联合治疗在临床前模型和患者队列中显示优于单药治疗但部分患者响应率仍较低 [2] 肠道微生物与TKI联合治疗机制 - TKI可调控肠道微生物群可能通过影响肠道菌群与免疫检查点阻断疗法的相互作用来提高疗效 [2] - TKI通过增加肠道细菌Muribaculum gordoncarteri及其代谢产物尿刊酸(UCA)的丰度来增强免疫治疗反应 [8] - UCA通过抑制肿瘤血管内皮细胞中的p65减少髓源性抑制细胞(MDSC)的募集涉及CXCL1-CXCR2信号轴 [8] 核心研究发现 - TKI增加Muribaculum菌丰度及其代谢产物UCA水平 [9] - UCA与IκBα结合抑制内皮细胞中NF-κB的激活 [9] - UCA通过减少CXCL1介导的MDSC浸润增强对抗PD-1单抗的敏感性 [9] - 临床ICB治疗响应者体内UCA和Muribaculum gordoncarteri水平更高 [9] 研究意义与团队 - 研究揭示了肠道微生物代谢产物UCA在癌症患者对ICB疗法响应中的重要作用 [11] - 该研究由中国药科大学和南京中医药大学的多位专家共同完成 [11]

免疫检查点阻断疗法现状 - 抗PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点阻断（ICB）疗法已彻底改变癌症治疗格局，全球上市十余种相关药物，覆盖70余种癌症[2] - 但多数癌症患者对ICB疗法无响应或快速产生耐药性，疗效取决于树突状细胞（DC）介导的抗原呈递和T细胞激活机制[2] STAT5与STAT3平衡机制发现 - 密歇根大学团队在Nature发表研究，证实STAT5与STAT3的平衡关系直接塑造树突状细胞功能及肿瘤免疫反应[3] - STAT3在肿瘤微环境（TME）中常被激活，抑制DC成熟并阻碍T细胞迁移，而STAT5在GM-CSF等刺激下发挥抗肿瘤免疫作用[7] - 单细胞RNA测序显示DC1中STAT5/STAT3通路与ICB疗法临床结局显著相关，STAT3敲除可激活DC1并增强T细胞免疫[8] PROTAC降解剂开发突破 - 研究团队开发靶向STAT3的PROTAC降解剂SD-36和SD-2301，其中SD-2301能高效降解STAT3并重编程DC转录网络[9] - 动物实验表明SD-2301单药对晚期肿瘤及ICB耐药肿瘤均有效且无毒性，通过恢复STAT5/STAT3平衡实现治疗敏感化[9] 研究价值与行业影响 - 首次揭示ICB疗法通过重塑DC内STAT5/STAT3动态平衡激活T细胞免疫，为联合疗法提供新靶点[10] - PROTAC降解剂技术开辟肿瘤免疫治疗新路径，尤其针对现有ICB疗法无响应患者群体具有转化潜力[3][9]