现有TPD技术在降解跨膜蛋白方面的挑战 - 靶向蛋白降解技术为药物研发提供了新途径，但现有方法如PROTAC在降解跨膜蛋白时面临重大挑战，因为大多数跨膜蛋白无法被这些策略利用的降解机制触及[2] - 针对跨膜蛋白的TPD策略如LYTAC、GlueTAC和TransTAC等，均依赖于内体-溶酶体途径，其降解效率会受到循环内体将跨膜靶点回收的影响，且靶蛋白会不断被新合成蛋白质补充[2] - 大多数现有TPD策略利用抗体等生物大分子，而小分子化合物在递送、成本、应用途径、保质期和无免疫原性方面可能具有优势，因此开发能有效降解跨膜蛋白的小分子TPD技术备受期待[2] 新型TPD技术ERADEC的研发与原理 - 复旦大学与海军军医大学的研究团队在Cell期刊发表研究，开发了一种名为ERADEC的新型靶向蛋白降解技术，该技术通过劫持内质网相关降解机制来降解跨膜蛋白[3] - 该技术利用双功能小分子ERADEC，它能同时结合目标蛋白与内质网E3泛素化连接酶，从而促进目标蛋白的泛素化和降解[3] - 技术原理基于内质网相关降解机制，该机制负责识别并清除折叠异常或质量不合格的送往内质网的蛋白，研究团队推测利用此机制或能有效降解跨膜蛋白[6] - ERADEC的设计源于前期发现小分子化合物地奈德能与内质网E3泛素连接酶SYVN1结合，研究团队提出以地奈德为接头，通过化学连接子连接目标蛋白配体来构建ERADEC[6] ERADEC技术的验证与应用潜力 - 研究团队以PD-L1蛋白为靶点进行了验证，设计的ERADEC能以SYVN1和ERAD依赖的方式高效降解PD-L1[7] - 在人免疫细胞重构的小鼠肿瘤模型中，靶向PD-L1的ERADEC表现出比临床广泛使用的PD-L1抗体更强的肿瘤抑制效果和降低PD-L1的效果[7] - ERADEC概念具有可扩展性，研究团队已成功实现对其他跨膜蛋白的ERAD依赖性降解，表明其有望发展成为一种通用的跨膜蛋白降解平台技术，能够选择性地高效降解跨膜蛋白[9]