结直肠癌现状与挑战 - 结直肠癌是全球发病人数第三的癌症（近200万人），死亡人数第二的癌症（近100万人）[2] - 早期通常无症状，诊断时多为晚期，约50%患者会出现复发[2] - 手术复发率高，放疗并发症严重，化疗常导致耐药[2] - 50岁以下年轻人群发病率近30年持续上升[2] 研究核心发现 - 靶向DR5的抗体偶联药物（ADC）与CDK抑制剂联合是晚期结直肠癌的有前景治疗策略[3] - DR5在微卫星稳定（MSS）和不稳定高（MSI-H）结直肠癌中均表达升高，具有临床治疗靶点潜力[5] - Oba01（DR5靶向ADC）在各类结直肠癌模型中均表现出卓越疗效[5] 药物协同作用机制 - 细胞周期通路和CDK是Oba01抗肿瘤活性的关键协同靶点[6] - Oba01与FDA批准的CDK抑制剂阿贝西利（abemaciclib）在体内模型中显示协同抗肿瘤作用[6] - 该协同作用在其他CDK抑制剂中也有体现[6] 研究亮点 - 建立了保留原发肿瘤特征的结直肠癌PDX/PDX-类器官模型[7] - Oba01在MSI-H和MSS结直肠癌体内模型中均有效[7] - 通过多组学分析鉴定CDK为Oba01的协同作用靶点[7] - CDK抑制剂在体外和体内均能增强Oba01的细胞毒性作用[8] 治疗策略潜力 - 同时靶向DR5、微管装配和CDK可能是对DR5表达结直肠癌患者的有效治疗手段[10] - 该策略对难治性微卫星稳定型结直肠癌尤其具有潜力[6]