研究核心发现 - 西湖大学董晨院士团队在《自然·免疫学》期刊发表研究，鉴定出一种以高表达颗粒酶K为特征的新型CD4⁺辅助T细胞亚群，并将其命名为ThK细胞 [2][3] - 该研究系统揭示了ThK细胞由转录因子EOMES调控的特异机制，并证实了其在肠道炎症中的关键致病作用 [2][3] - 这一发现丰富了CD4⁺ T细胞的功能分类体系，为炎症性肠病等慢性炎症疾病的免疫治疗提供了新思路和潜在靶点 [2][3][10] ThK细胞的鉴定与特征 - 通过对炎症性肠病患者与健康人群的单细胞RNA测序数据分析，发现了一群高表达GZMK但不伴随经典Th1、Th2、Th17、Tfh和Treg亚群特征标记高表达的独特CD4⁺ T细胞 [5] - 在溃疡性结肠炎患者黏膜活检样本中，疾病活动期患者肠道黏膜中GZMK表达量显著升高 [5] - 在人类泛癌单细胞数据中，同样能检测到这类高表达GZMK的CD4⁺ T细胞，表明它并非肠道炎症专属，而是在炎症、肿瘤等多种病理环境中广泛存在的细胞群体 [5] - 在小鼠T细胞诱导性结肠炎模型中，高表达Gzmk的CD4⁺ T细胞在健康小鼠结肠中十分罕见，但在结肠发生炎症时会大量产生 [6] - 该细胞几乎不表达T-bet、GATA3、RORγt、BCL6、FOXP3等经典CD4⁺ T细胞亚群的关键转录因子，证明其独特性 [6] ThK细胞的分化调控机制 - ThK细胞的分化独立于经典路径，敲除Th1分化的关键转录因子Tbx21或Th2的关键转录因子Stat6均不会削弱ThK细胞的产生 [6] - 敲除Th17的关键转录因子Rorc反而会促进ThK细胞的分化 [6] - 转录因子EOMES被确定为ThK细胞的“核心开关”，在人和小鼠的CD4⁺ T细胞中，Eomes与Gzmk均呈现高度共表达 [7] - 表观遗传学分析显示，ThK细胞具有独特的染色质开放状态，Eomes基因的启动子和增强子区域在ThK细胞中高度开放 [7] - 体外过表达EOMES即可驱动CD4⁺ T细胞激活Gzmk、Prf1等ThK细胞核心基因的表达，形成ThK转录程序 [8] - 在小鼠体内特异性敲除CD4⁺ T细胞中的Eomes，则可阻断ThK细胞的产生，并显著下调相关特征基因的表达 [8] - CUT&Tag实验证实，EOMES可直接结合Gzmk、Prf1等基因的调控区域，激活其转录 [8] - EOMES还能通过抑制Tbx21、Gata3、Rorc等基因的表达，限制CD4⁺ T细胞向其他经典亚群分化，从而维持ThK细胞的独特身份 [8] ThK细胞的功能与意义 - 功能实验揭示ThK细胞是驱动肠道炎症的关键效应细胞，在小鼠结肠炎模型中，通过敲除Eomes阻断ThK细胞产生后，小鼠的肠道炎症显著缓解 [8] - ThK细胞的核心转录程序具有高度的物种保守性和疾病普适性，在人和小鼠的多种疾病模型中均能检测到该细胞群体，且核心特征基因高度保守 [8] - 董晨教授团队此前在CD4⁺ T细胞研究领域取得系列开创性成果，包括于2005年鉴定Th17细胞为独立亚群，2008年率先提出Tfh细胞为独立亚群，并于2009年发现Tfh细胞分化的关键转录因子BCL6 [10] - Th17和Tfh细胞的定义在2021年被《自然·免疫学综述》评为“免疫学过去20年最重要的20项突破”中的两项，并在2022年被列入T细胞领域历史上的20个重大里程碑 [11] - 此次ThK细胞的鉴定是该团队在该领域的又一突破，进一步拓展了CD4⁺ T细胞的功能分类图谱 [11]