研究背景与临床现状 - 免疫检查点阻断疗法已成为晚期或转移性食管癌的一线治疗方案，显著提高了患者的无进展生存期 [3] - 新辅助免疫检查点阻断疗法是局部晚期可手术食管鳞状细胞癌患者的一种已确立疗法，但其治疗失败的机制仍不清楚 [7] - 尽管前景看好，但新辅助免疫检查点阻断疗法的病理完全缓解率≤40%，且PD-1/PD-L1信号轴不足以预测或解释患者对该疗法的响应 [3] 核心研究发现 - 研究团队通过整合患者治疗前后的单细胞RNA数据，发现了一组衰老的表达EGR1的B细胞亚群，其与不良病理反应相关 [8] - EGR1是调节B细胞衰老的关键转录因子，在多个队列中，EGR1 B细胞成为不良预后的预测指标 [8] - 随着食管鳞状细胞癌的发展，B细胞衰老加剧，预示着不良预后 [13] - 衰老的EGR1+ B细胞浸润食管鳞状细胞癌免疫治疗耐药的肿瘤微环境 [13] 耐药机制阐明 - 衰老的B细胞通过衰老相关分泌表型在肿瘤微环境中驱动慢性炎症 [8] - 衰老相关分泌表型可触发TREM2+肿瘤相关巨噬细胞的诱导，从而抑制抗肿瘤免疫反应 [8][13] - 上述过程促进了免疫抑制性TREM2+肿瘤相关巨噬细胞的诱导，导致新辅助免疫检查点阻断治疗失败 [8] 潜在治疗策略 - 靶向清除衰老EGR1+ B细胞，可增强免疫检查点阻断的治疗效果 [5] - 天然黄酮类化合物非瑟酮被确认为一种抗衰老药物，能够缓解B细胞衰老并增强新辅助免疫检查点阻断的疗效 [9] - 非瑟酮广泛存在于水果和蔬菜中，被认为通过特异性诱导衰老细胞死亡而发挥抗衰老作用 [10] - 非瑟酮清除衰老B细胞，可增强免疫检查点阻断的治疗效果 [13] - 靶向B细胞衰老是一种改善新辅助免疫检查点阻断治疗效果的策略 [14]