2025 年 1 2 月 2 日，中山大学肿瘤防治中心 林东昕 院士、 郑健 研究员、 黄旭东 副研究员作为共同通 讯作者 （ 薛春玲 、 赵思涵 、 周一帆 和 陈子明 为论文共同第一作者 ） ， 在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上 发表了题为： Extracellular vesicles from obese visceral adipose promote pancreatic cancer development and resistance to immune checkpoint blockade therapy 的研究论文。 排版丨水成文 肥胖 与多种癌症类型的发展有关，其中，患有 胰腺导管腺癌 （PDAC） 的肥胖患者预后极差，且对免疫 检查点阻断 （ICB） 疗法具有耐药性。然而，其背后的分子机制在很大程度上仍不明确。 撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 该研究首次发， 肥胖患者的 内脏脂肪组织 （VAT） 来源的 细胞外囊泡 （EV） 促进 胰腺癌 的发展并使 其对 免疫检查点阻断 （ICB） 疗法产生耐药性。 VAT-EV 及其所携带的 Ctsa 蛋白介导脂肪组织与肿瘤组织之 ...

免疫衰老的核心机制 - 免疫系统功能随年龄增长发生深刻变化，包括骨髓造血输出呈现髓系偏倚、记忆性T细胞与衰老T细胞累积、自身抗体产生增加以及系统性炎症细胞因子水平上升[6] - 线粒体功能衰退是免疫衰老和"炎性衰老"的核心环节，会削弱免疫反应并促进慢性炎症[7] - 衰老伴随T细胞群体向炎症性Th1表型偏倚，耗竭与衰老细胞比例增加，并出现功能下降、代谢改变与表观遗传漂变[15] 神经-免疫轴在衰老中的作用 - 免疫系统被视为脑-体通讯的关键枢纽，免疫细胞信号通过激活感觉神经元受体将信号传递至大脑，协调适应性反应[4] - 神经元线粒体是跨器官信号网络的核心枢纽，其应激能通过调控神经递质等方式影响外周免疫，而慢性免疫激活也会损害神经元线粒体完整性，形成神经-免疫衰老恶性循环[7] - 大规模蛋白质组学研究揭示免疫系统与大脑中的衰老特征均是健康寿命与长寿的有力预测指标[6] 疫苗与免疫应答的年龄差异 - 老年人接种疫苗后产生的抗体滴度较低，记忆B细胞数量较少，导致针对感染的保护性体液免疫应答受损[14] - 这种年龄相关的体液免疫反应减弱源于生发中心反应的变化，表现为启动更慢、规模更小、质量更差[14] - 生发中心反应的变化具有可塑性，老年人的生发中心反应可以被增强，为精准疫苗学新时代奠定基础[14] 衰老研究模型与新发现 - 太空飞行可诱发免疫系统出现多项与衰老相似的特征，包括炎症介质水平升高、髓系细胞数量提升以及T细胞功能受损[9] - 太空飞行与衰老所引起的免疫变化均会增加病毒重新激活的风险[9] - 通过模拟微重力与太空飞行研究发现了细胞骨架重构、离子通道功能等具有潜在衰老相关性的新机制[12] 免疫疗法与衰老的交互影响 - 衰老会影响免疫细胞群体的数量与功能，但衰老免疫细胞如何影响疾病易感性和免疫治疗效果仍不明确[19] - 年轻与老年来源的CAR-T细胞在表观遗传和代谢方面存在内在差异，会影响其表型与长期持续性[19] - 理解衰老如何调节免疫应答将推动针对不同年龄定制免疫治疗策略，包括优选免疫细胞群体与靶标蛋白[19] 细胞衰老的双重性及干预策略 - 细胞衰老是一个动态且异质的过程，对组织生物学可能同时产生有益和有害的双重效应[20] - 短暂的衰老状态有助于伤口修复或抑制肿瘤发生，但衰老细胞的持续存在则会助长纤维化、免疫抑制及促肿瘤微环境形成[20] - 单细胞与空间分析技术正在揭示一个在转录、表观遗传和功能上连续的衰老样状态谱系[20] 系统视角与未来研究方向 - 采用系统性的线粒体视角将改变对免疫衰老的理解与干预策略，推动研究焦点从孤立的细胞缺陷转向维持系统协调性与弹性的网络机制[8] - 免疫系统因其全身循环特性及与所有组织的交互能力，成为系统衰老的核心调控者甚至驱动者[24] - 人工智能能够从多层级生物数据中识别出关键调控节点，为靶向干预开启全新可能[24]

研究核心发现 - 槲皮素的肠道微生物代谢产物DOPAC通过增强CD8⁺ T细胞的抗肿瘤免疫来抑制肿瘤生长[2][3][6] - DOPAC的作用机制是通过与KEAP1蛋白结合阻止其对NRF2的降解进而激活NRF2并促进BNIP3表达最终增强线粒体自噬和改善CD8⁺ T细胞功能[4][6] - DOPAC可与免疫检查点阻断疗法协同作用进一步抑制肿瘤生长[5][6] 机制通路总结 - 膳食摄入的槲皮素被肠道菌群代谢产生关键介质DOPAC[3][4] - DOPAC以CD8⁺ T细胞依赖的方式发挥抗肿瘤作用[4][6] - NRF2活性升高是促进线粒体自噬和改善CD8⁺ T细胞适应性的关键环节[4][6] 应用前景 - 研究强调了膳食营养素微生物代谢产物在调控抗肿瘤免疫中的重要作用[3][8] - DOPAC被表明是癌症免疫治疗的天然候选药物[3][8] - 该发现为槲皮素在癌症预防和治疗方面的应用前景提供了机制支持[2][3]

骨转移瘤免疫治疗研究 - 研究首次系统揭示未成熟中性粒细胞在骨转移微环境中的关键作用，阐明了其介导免疫抑制并促进转移进展的调控机制[2][3] - 在两种小鼠模型和癌症患者的骨转移微环境中，未成熟中性粒细胞占主导地位，DKK1可诱导其呈现未成熟样功能状态并表现出强大免疫抑制能力[5] - 未成熟中性粒细胞通过DKK1-CKAP4-CHI3L3信号通路抑制CD8+T细胞的抗肿瘤反应[5] 治疗策略发现 - 阻断DKK1能够促进中性粒细胞成熟以改善免疫微环境，诱导肿瘤缩小，并增强免疫检查点阻断疗法的反应[3][5] - 该研究提出通过调控中性粒细胞来改善癌症免疫疗法的潜在治疗策略[7] - 研究团队发现DKK1-CKAP4-STAT6信号通路驱动CHI3L3表达是未成熟中性粒细胞介导免疫抑制所必需的[5] 研究团队与发表 - 研究由南京大学医学院附属鼓楼医院魏嘉教授、南京大学医学院模式动物研究所李颜教授、康奈尔大学医学院Taha Merghoub教授团队合作完成[2] - 研究成果发表在Cell子刊Cancer Cell上，施涛、刘威为共同第一作者[2] - 论文标题为"CHI3L3 immature neutrophils inhibit anti-tumor immunity and impede immune checkpoint blockade therapy in bone metastases"[2]