公司及行业 * 公司为渤健，专注于免疫学管线，特别是其抗CD38疗法felzartamab以及针对狼疮的两种疗法[1] * 行业涉及生物制药，特别是针对自身免疫性疾病（如肾脏疾病、狼疮）的药物研发[1] 核心观点与论据 **Felzartamab (抗CD38疗法) 的机制与潜力** * CD38靶点之所以重要，是因为产生抗体的B细胞表达CD38，这些细胞与许多自身免疫性疾病有关，特别是由致病抗体驱动的疾病[2] * 现有疗法对许多抗体驱动的疾病无效，因此靶向产生抗体的浆细胞和浆母细胞是一种有吸引力的治疗方法[2] * 临床医生曾超适应症使用现有的抗CD38药物治疗难以控制的患者，这为靶向CD38疗法在自身免疫性疾病中的有效性提供了线索[3] **针对晚期抗体介导的排斥反应的临床项目** * 目标患者群体约为11，000人，是活体肾移植患者（约30-40万人）中的一个亚群[8] * 这是导致晚期移植物丢失的首要原因，目前尚无有效疗法[8] * 二期研究（22名参与者）显示，在6个月时，felzartamab组中有三分之二的患者微血管炎症评分降至0，约80%的微血管炎症得到逆转，这是前所未有的效果[11] * 三期研究设计为一年期，由于二期疗效显著，所有安慰剂组参与者将在6个月后交叉接受积极治疗[12] * 三期研究的主要终点是通过组织学检查评估AMR的逆转[15] * 三期研究的初步数据预计在2027年公布[14][18] **针对IgA肾病的临床项目** * felzartamab的差异化优势在于可能实现无需持续给药的持久疾病控制[21][25] * 其机制是直接清除致病的浆细胞和浆母细胞，在二期研究中，经过5个月（9剂）给药后，蛋白尿和总IgA的降低持续了两年，显示出疾病修饰潜力[22] * 现有疗法（如APRIL/BAFF抑制剂）需要持续给药，且在停药后3-4个月内蛋白尿会恢复到高水平，eGFR进展继续[24] * 尽管该领域竞争激烈且许多三期研究已完成入组，但新疗法的采用率仍然较低，这为临床试验提供了机会[26] **针对原发性膜性肾病的临床项目** * 对于高风险患者（如PLA2R抗体水平非常高的患者），抗CD20疗法往往效果不佳，这为靶向浆细胞/浆母细胞的疗法提供了直接机会[27] * 有相当比例（30%-50%）的患者对CD20疗法无初始反应或复发，因为这些致病细胞不表达CD20，但表达CD38[28][30] * 因此，felzartamab的目标人群包括高风险患者的一线治疗，以及对CD20疗法无反应或复发后的二线治疗[29] **Felzartamab的其他开发计划** * 正在狼疮性肾炎中进行一项1b期信号探索研究（开放标签，最多20名参与者），预计未来一年内分享数据[32] * 即将启动针对DSA阴性抗体介导排斥反应（约占DSA阳性人群规模的一半）的二期研究[32][33] * 计划在未来一年启动多项针对其他自身抗体驱动疾病的新概念验证研究[35] **狼疮治疗管线** * 狼疮具有高度异质性，目前仅有两种获批疗法，渗透率仅约20%[37] * 渤健在狼疮领域有两种不同机制的疗法[38] * **Litufilamab (靶向BDCA2)**：通过消耗浆细胞样树突状细胞来减少I型干扰素信号，两项二期研究显示了强劲的临床效果，三期研究结果预计未来一年内读出[38][39] * **Dapirolizumab pegol (靶向CD40L)**：已有一项积极的三期研究结果，是第三个在大规模三期研究中被证明有效的机制，正在进行第二项三期研究[39] * 针对皮肤红斑狼疮的Amethyst研究采用24周终点，因为皮肤表现更客观，可能更快评估疗效[43] * 如果Amethyst研究成功，结合更广泛的狼疮项目数据，可能支持申报注册[44] 其他重要内容 * felzartamab最初由MorphoSys开发，后经HI-Bio（被渤健收购）获得[3] * 在肾脏疾病中，例如IgA肾病，抗CD20疗法无效，这为felzartamab等靶向浆细胞的疗法提供了基础[4] * 在二期研究中，反映移植物损伤的生物标志物——供体来源的游离DNA，在治疗开始后几周内迅速下降，并随着疾病活动而波动[16] * 在二期研究中，有迹象表明felzartamab不仅能保护肾功能，还可能改善肾功能[16] * 狼疮药物开发中，针对不同亚群和机制选择了不同的主要终点，并与FDA保持了密切合作[41]