ATM基因研究背景 - ATM基因是调控DNA损伤应答的关键基因，其纯合功能缺失突变导致共济失调毛细血管扩张综合征，杂合功能缺失突变增加乳腺癌等多种癌症风险[5] - ATM基因包含63个外显子，突变数量随基因大小增加而显著增加，临床解读存在挑战性[2][5] - 临床遗传学面临意义未明突变（VUS）数量激增的挑战，大基因如ATM/BRCA1/2的全面功能评估尤为困难[2][6] 研究方法与技术突破 - 研究团队利用先导编辑技术对ATM基因全部27513种单核苷酸突变（SNV）进行功能评估，实验检测23092个SNV对细胞适应性的影响[7][8] - 结合PPAR抑制剂奥拉帕利处理条件，鉴定出激酶结构域中关键氨基酸残基[8] - 开发深度学习模型DeepATM，以前所未有精度预测剩余4421个SNV的功能效应[3][9] 临床价值与应用前景 - 在英国生物样本库中鉴定382个与癌症高风险相关的ATM SNV，突变功能评估可预测癌症预后[9][10] - 建立突变功能评估框架，为乳腺癌/结直肠癌/胰腺癌/前列腺癌的风险预测和精准治疗提供依据[5][10] - 研究成果为解决其他基因的VUS分类问题提供标准化技术路线[12] 数据亮点 - 全面覆盖ATM基因所有可能27513种编码SNV的功能注释[10] - 实验验证23092个SNV（占比84%）的生物学功能，深度学习预测4421个SNV（占比16%）[7][9] - 激酶结构域关键残基的发现为靶向药物开发提供新靶点[8][10]