抗癌药物逆转阿尔茨海默病 - 研究分析了阿尔茨海默病如何改变人类大脑神经元和神经胶质细胞的基因表达，并筛选了能够逆转这些基因表达变化的候选药物 [7] - 通过分析大量电子病历，找到能够降低阿尔茨海默病风险的候选药物，发现了两种已获得FDA批准的抗癌药物——来曲唑和伊立替康 [7] - 这两种药物联合使用，在同时存在Aβ蛋白和tau蛋白沉积的阿尔茨海默病小鼠模型中，显著改善了记忆能力并减少了阿尔茨海默病相关病理表现 [7] 调控关节软骨稳态与再生的软骨祖细胞 - 首次发现了对机械力刺激敏感的Procr+软骨祖细胞，证明其对成体关节软骨稳态维持至关重要，并在关节损伤后显著促进软骨细胞再生 [12] - 证明了在生理和病理条件下，Piezo1能够感知机械力刺激从而激活Procr+细胞 [12] - 纯化的Procr+浅表层细胞在体内移植后能有效修复关节软骨缺损，是治疗骨关节炎等膝关节疾病的有前景且可靠的细胞来源 [12] 先导编辑治疗儿童交替性偏瘫 - 首次在动物体内利用先导编辑技术治疗神经系统障碍，修复了两种最常见的ATP1A3基因突变类型 [17] - 恢复了Na+/K+ ATP酶活性，显著改善了阵发性发作、运动缺陷和认知缺陷等临床表型，并显著延长了寿命 [17] - 先导编辑可作为儿童交替性偏瘫（AHC）的一种一次性治疗方法，也证明了先导编辑能够在体内修复神经系统障碍 [17] RNA-蛋白质互作研究新技术 - 开发了一种RNA结合蛋白靶标鉴定技术——SPIDR，能够同时对数十种RNA结合蛋白的结合位点进行分析 [21] - SPIDR能够识别多种RBP类别的精确单核苷酸结合位点，发现了LARP1与18S rRNA之间的相互作用 [21] - 该技术通过实现前所未有的规模的RNA-蛋白质相互作用的快速从头发现，显著推进了对RNA生物学的理解 [21] 肥大细胞介导卒中后大脑炎症 - 揭示了肥大细胞特异性受体Mrgprb2/MRGPRX2通过硬脑膜-大脑信号轴介导卒中后的脑部炎症反应 [25] - 抑制Mrgprb2可减轻小鼠卒中后的脑部炎症、改善神经功能预后，并提高存活率 [25] 横跨人类50年生命周期的蛋白质组衰老图谱 - 首次融合超高灵敏度质谱技术与机器学习算法，系统构建了横跨人类50年生命周期的蛋白质组衰老图谱 [27] - 涵盖七大生理系统、13种关键组织，从蛋白视角呈现了机体增龄性演变的全景式动态景观 [27] - 人类在50岁左右出现衰老转折点，血管是较早衰老且明显易受衰老影响的组织，确定了包括GAS6在内的驱动血管和全身衰老的候选衰老蛋白 [27]

儿童交替性偏瘫(AHC)疾病概述 - 儿童交替性偏瘫是一种神经发育障碍，通常在出生后18个月内出现，表现为反复发作的偏瘫、肌张力障碍、异常眼球运动和癫痫发作 [1] - 患者还表现出非阵发性肌张力低下、发育迟缓和智力障碍 [1] - 该疾病极为罕见，发病率约为每100万人中1例 [1] - 目前尚无能够改变疾病进程的治疗方法 [1][6] AHC的遗传学基础 - 约70%的AHC病例与ATP1A3基因的致病突变有关，该基因编码钠钾泵的α3亚基 [2][6] - ATP1A3基因突变会导致神经元过度兴奋或能量代谢失衡，引发发作性症状与神经发育缺陷 [2] - 已报道50多种AHC相关ATP1A3致病突变，其中D801N、E815K和G947R三种突变占65%以上，发生率分别为36%、22%和9% [2] - AHC相关ATP1A3突变具有显性负效应致病机制，即突变蛋白不仅自身功能丧失，还会干扰正常蛋白的功能 [2] 先导编辑技术治疗AHC的研究突破 - 研究团队首次在动物体内利用先导编辑技术治疗神经系统障碍，修复了两种最常见的ATP1A3基因突变类型 [3] - 在人类细胞实验中，先导编辑和碱基编辑策略能够高效修正5种ATP1A3基因突变，效率达到43%-90%，覆盖超过65%的AHC病例 [8] - 在AHC小鼠模型中，通过双AAV载体递送先导编辑器，DNA水平修正率达48%，mRNA水平修正率达73% [9] - 治疗恢复了大脑海马体中Na+/K+ ATP酶活性，改善了阵发性发作、运动缺陷和认知缺陷，并显著延长了小鼠寿命 [9] 研究意义与行业影响 - 该研究是先导编辑技术的重要里程碑，为修复许多长期以来被认为无法治疗的神经系统障碍打开了大门 [4] - 先导编辑有望成为AHC的一次性治疗方法，并证明该技术能够在体内修复神经系统障碍 [3][11] - 研究采用了与患者合作的方式，被视为以患者为中心的研究典范 [11] - 该突破不仅是AHC领域的胜利，也是所有罕见神经系统障碍的胜利，扩大了潜在患者群体的可及性 [11] 技术应用前景 - 先导编辑和碱基编辑可高效修正AHC患者细胞中的ATP1A3突变 [12] - AAV9递送的先导编辑在小鼠体内恢复了ATP1A3序列和ATP酶功能 [12] - 体内先导基因编辑显著改善了AHC小鼠模型的行为表型并延长其寿命 [12] - 先导编辑技术有望成为挽救神经障碍的一次性疗法 [12]

ATM基因研究背景 - ATM基因是调控DNA损伤应答的关键基因，其纯合功能缺失突变导致共济失调毛细血管扩张综合征，杂合功能缺失突变增加乳腺癌等多种癌症风险[5] - ATM基因包含63个外显子，突变数量随基因大小增加而显著增加，临床解读存在挑战性[2][5] - 临床遗传学面临意义未明突变（VUS）数量激增的挑战，大基因如ATM/BRCA1/2的全面功能评估尤为困难[2][6] 研究方法与技术突破 - 研究团队利用先导编辑技术对ATM基因全部27513种单核苷酸突变（SNV）进行功能评估，实验检测23092个SNV对细胞适应性的影响[7][8] - 结合PPAR抑制剂奥拉帕利处理条件，鉴定出激酶结构域中关键氨基酸残基[8] - 开发深度学习模型DeepATM，以前所未有精度预测剩余4421个SNV的功能效应[3][9] 临床价值与应用前景 - 在英国生物样本库中鉴定382个与癌症高风险相关的ATM SNV，突变功能评估可预测癌症预后[9][10] - 建立突变功能评估框架，为乳腺癌/结直肠癌/胰腺癌/前列腺癌的风险预测和精准治疗提供依据[5][10] - 研究成果为解决其他基因的VUS分类问题提供标准化技术路线[12] 数据亮点 - 全面覆盖ATM基因所有可能27513种编码SNV的功能注释[10] - 实验验证23092个SNV（占比84%）的生物学功能，深度学习预测4421个SNV（占比16%）[7][9] - 激酶结构域关键残基的发现为靶向药物开发提供新靶点[8][10]

同义突变的生物学效应研究 - 传统观点认为同义突变在进化中是中性的，但2022年密歇根大学张建之团队在Nature发表论文指出酿酒酵母的同义突变大多是非中性的，会破坏细胞适应性[2] - 早期研究显示病毒和原核生物中的同义突变可能影响其适应性[2] - 这些发现在非真核生物和酵母中的结论是否适用于哺乳动物和人类尚不清楚[3] PRESENT高通量筛选技术 - 北京大学魏文胜团队开发了PRESENT技术，利用先导编辑研究人类基因组中的功能性同义突变[4] - 该技术基于刘如谦2019年开发的先导编辑系统和2021年增强版PEmax系统[7] - 研究构建了包含297900个epegRNA的文库，靶向3644个人类蛋白质编码基因进行大规模筛选[7] 研究发现 - 群体层面分析显示同义突变与非同义突变在适应度效应方面存在差异，但表型分布相似[9] - 只有很小一部分同义突变显示出可检测的效果[9] - 团队开发了DS Finder机器学习模型，揭示同义突变对mRNA剪接、转录等生物过程的影响[9] 技术应用 - 将单细胞筛选方法与PRESENT技术集成，命名为DIRECTED-seq[7] - 研究发现同义突变能改变RNA折叠方式并影响翻译，如PLK1_S2案例[9] - 结合筛查数据和模型可预测具有临床危害的同义突变[9]