环肽分子筛选技术进展 - 环肽因其独特的空间结构和生物活性在口服药物、多肽偶联药物、诊断试剂等领域具有应用潜力，但高效筛选新型环肽分子仍是药物研发的重要挑战[1] - DNA编码化合物库技术(DELT)通过核酸标签与多肽分子连接，可实现大规模化合物库的快速构建和筛选，在引入非天然氨基酸和成环方法上具有先天优势[1] - 传统DELT研究多采用单一环化策略，存在假阳性风险且可能遗漏高活性分子，限制了筛选结果的全面性和准确性[1] 多策略环肽库构建与筛选 - 研究团队设计了八个采用不同环化方法的环肽子库，共同组成包含约1亿种不同环肽分子的超大规模环肽库[2] - 以MDM2和GIT1为靶点的筛选显示，MDM2筛选中多个子库展现出高度一致的富集模式，跨子库结构富集可提升筛选可靠性[2] - 部分在单一子库中富集度较低的环肽经off-DNA合成后展现出良好活性，表明单一子库筛选可能低估部分高活性分子潜力[2] 不同靶点的筛选验证方法 - 针对GIT1筛选未观察到一致的富集模式，通过标准化流程筛选出两个环肽化合物，其中一个能特异性结合GIT1并阻断其相互作用[3] - 研究采用热转移、等温滴定量热等多种生物物理方法结合突变体分析，明确了关键结合位点[3] - 面对单一富集结果，可结合竞争性筛选、体外实验等多种手段综合验证筛选命中分子的真实性和特异性[3]