核心研究发现 - 靶向沉默转录因子ETS1，可改善由成骨细胞旁分泌功能障碍介导的骨质疏松[4] - 炎症因子IL-1β介导的骨丢失与ETS1表达上调相关，ETS1通过蛋白质-蛋白质相互作用激活雌激素受体β (ESR2)的泛素化降解，从而抑制骨调节素 (OMD) 的转录激活[9] - 沉默或敲除ETS1可逆转IL-1β引起的OMD旁分泌异常，促进骨形成并抑制骨吸收[9] - 研究构建了一种基于四面体框架核酸 (tFNA) 和核酸适配体CH6的靶向骨骼沉默策略 (tFNA/CH6@siEts1)，可将siEts1递送至成骨细胞以靶向沉默ETS1，该策略在骨质疏松小鼠模型中显著缓解了骨质流失[9][11] 疾病背景与机制 - 骨质疏松是一种年龄相关骨骼疾病，核心病理生理机制与骨转换失衡有关，表现为成骨不足和破骨增强[7] - 衰老、雌激素缺乏和慢性炎症会导致干细胞线粒体稳态紊乱及能量代谢异常，是诱发骨质疏松的重要因素[7] - 炎症因子白细胞介素-1β (IL-1β) 在骨质疏松微环境中持续分泌，是成骨细胞旁分泌异常、成骨与破骨平衡失调以及骨微结构破坏的关键因素[7] - 成骨细胞中骨调节素 (OMD) 旁分泌紊乱会促进破骨细胞活化，并增强NF-κB受体活化因子配体 (RANKL) 介导的骨吸收[2] 靶点ETS1的生物学作用 - ETS1是ETS转录因子家族成员，参与干细胞发育、细胞衰老、肿瘤细胞增殖和迁移等多种生物学过程[8] - IL-1β可通过介导ETS1表达上调，加剧幽门螺杆菌感染后的炎症反应，并能在肝细胞中促进ETS1表达增加[8] - 成纤维细胞中的ETS1可驱动RANKL的转录激活，从而介导骨吸收和软骨损伤，导致类风湿性关节炎的发生[8] - 研究推测ETS1是IL-1β介导的骨质疏松中旁分泌异常的关键靶点[8] 治疗策略与实验验证 - 研究团队构建了靶向沉默策略tFNA/CH6@siEts1，其中tFNA提高了siEts1的稳定性和细胞摄取效率[11] - 该策略成功将siEts1递送至成骨细胞并抑制骨质流失[11] - 实验表明，ETS1通过抑制成骨细胞分泌的骨调节素 (OMD) 旁分泌作用来促进骨吸收[11] - ETS1介导的ESR2泛素化和降解抑制了OMD的分泌[11]