核心观点 - 爵士制药宣布其药物Ziihera (zanidatamab-hrii)联合化疗（含或不含PD-1抑制剂Tevimbra）在治疗HER2阳性晚期胃癌的3期临床试验HERIZON-GEA-01中取得积极结果 数据支持其取代曲妥珠单抗成为新的标准疗法 [1] - 试验结果显示 Ziihera联合疗法在无进展生存期和总生存期方面均显示出具有统计学意义和临床意义的显著改善 其中Ziihera联合替雷利珠单抗和化疗组的中位总生存期超过两年 达到26.4个月 是该领域3期试验中报告的最长生存期 [2][4] - 公司高层及研究者认为该结果是“改变临床实践”的 并计划迅速向美国FDA提交申请 [7] 临床试验结果 - **无进展生存期**：与曲妥珠单抗联合化疗对照组相比 Ziihera联合化疗组和Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗组均将疾病进展或死亡风险降低了约35% 中位PFS均超过一年（12.4个月） 较对照组的8.1个月改善超过4个月 [4][5] - **总生存期**：Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗组的中位OS为26.4个月 较对照组的19.2个月改善超过7个月 死亡风险降低28% Ziihera联合化疗组的中位OS也超过两年（24.4个月） 在首次中期分析中显示出强烈的统计学显著性趋势 [4][5] - **关键次要终点**： - 客观缓解率：Ziihera联合化疗组为69.6% Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗组为70.7% 对照组为65.7% [5] - 中位缓解持续时间：Ziihera联合化疗组为14.3个月 Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗组为20.7个月 对照组为8.3个月 [5] - 18个月PFS率：Ziihera联合化疗组为38.0% Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗组为43.9% 对照组为20.9% [5] - 30个月OS率：Ziihera联合化疗组为42.2% Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗组为43.8% 对照组为30.0% [5] - **亚组分析**：PFS和OS的获益在不同地理区域和PD-L1状态（阳性或阴性）等预设亚组中基本一致 [4][5] 安全性数据 - Ziihera联合化疗（含或不含替雷利珠单抗）的安全性特征与已知的HER2靶向治疗和免疫治疗效应一致 未发现新的安全信号 [6] - 3级治疗相关不良事件发生率：Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗组为71.8% Ziihera联合化疗组为59.0% 曲妥珠单抗联合化疗组为59.6% [6] - 因Ziihera或曲妥珠单抗相关不良事件导致停药的比例：Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗组为11.9% Ziihera联合化疗组为8.5% 曲妥珠单抗联合化疗组为2.3% [6] - 最常见的3级TRAE是腹泻：Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗组发生率为24.5% Ziihera联合化疗组为20.0% 曲妥珠单抗联合化疗组为12.9% 但因治疗相关腹泻导致停药的情况不常见 [6] - 治疗中出现的腹泻通常发生在治疗早期 并在三周内缓解 可控的安全性特征支持该联合方案在一线转移性治疗中的可行性 [6] 试验设计与背景 - HERIZON-GEA-01是一项全球性、随机、开放标签的3期试验 由爵士制药与BeOne Medicines联合开展 旨在评估Ziihera联合化疗（含或不含替雷利珠单抗）对比曲妥珠单抗联合化疗 用于治疗晚期/转移性HER2阳性胃食管腺癌成年患者一线治疗的疗效和安全性 [9] - 该试验在全球30多个国家的约300个试验中心招募了914名患者 主要终点为盲态独立中心审查评估的无进展生存期和总生存期 [9] - 胃食管腺癌是全球第五大常见癌症 约20%的患者为HER2阳性 该疾病死亡率高 患者预后差 全球胃癌五年生存率低于30% GEA约为19% 急需新的治疗方案 [10] 药物与公司信息 - Ziihera是一种双特异性HER2靶向抗体 可结合HER2上的两个胞外位点 通过多种机制导致肿瘤生长抑制和细胞死亡 [11] - 在美国 Ziihera已获加速批准用于治疗经FDA批准检测的既往接受过治疗的不可切除或转移性HER2阳性胆道癌患者 [11] - Ziihera在多个实体瘤临床试验中作为HER2表达肿瘤的靶向治疗方案进行开发 由爵士制药和BeOne根据与Zymeworks的许可协议共同开发 [12] - Ziihera在胆道癌和胃食管腺癌的研发中获得了FDA的突破性疗法认定和快速通道认定 以及FDA和EMA的孤儿药认定 [13] - 爵士制药是一家全球性生物制药公司 专注于为患有严重疾病的患者开发创新药物 拥有包括睡眠障碍、癫痫和肿瘤学在内的多元化产品组合 [29]